|
Рефераты Главная Краткое содержаниепроизведений Архитектура Астрономия Банковское делои кредитование Безопасностьжизнедеятельности Биографии Биология Биржевое дело Бухгалтерия и аудит Военное дело География Геодезия Геология Гражданская оборона Животные Здоровье Земельное право Иностранные языкилингвистика Искусство Историческая личность История История отечественногогосударства и права История политичискихучений История техники Компьютерные сети Компьютеры ЭВМ Криминалистика икриминология Культурология Литература Литература языковедение Маркетинг товароведениереклама Математика Материаловедение Медицина Медицина здоровье отдых Менеджмент (теорияуправления и организации) Металлургия Москвоведение Музыка Наука и техника Нотариат Общениеэтика семья брак Педагогика Право Программированиебазы данных Программное обеспечение Промышленностьсельское хозяйство Психология Радиоэлектроникакомпьютеры и перифирийные устройства Реклама Религия Сексология Социология Теория государства и права Технология Физика Физкультура и спорт Философия Финансовое право Химия - рефераты Хозяйственное право Ценный бумаги Экологическое право Экология Экономика Экономикапредпринимательство Юридическая психология |
Обмен липидовО Б М Е Н Л И П И Д О В д.м.н. Е.И.Кононов Лекция 1 К липидам относится широкий круг соединений,общими свойствами которых являются крайне низкая растворимость в воде и хорошая растворимость в аполярных растворителях, таких как жидкме углеводороды, хлороформ и др. Естественно, что к липидам относятся соединения, имеющие весьма различную химическую природу. Примерами таких соединений могут служить холестерол и триацилглицерол: СН3 СН3 | | Н3С _ СН - СН2- СН2- СН2- СН /\|/\ | Н3С | |__| СН3 /\|/ \/ | | | Холестерол / \/ \/ НО СН2- О - СО - R | R - СО - О - СН | СН2- О - СО - R Триацилглицерол 1.1. Классификация и биологическая роль липидов Существует несколько вариантов классификации липидов по их химической природе. Наиболее приемлемой, по-видимому, является следующая. Все липиды делятся на 4 большие группы: 1. Жирные кислоты и их производные. 2. Глицеролсодержащие липиды. 3. Липиды, не содержащие глицерола. 4. Соединения смешанной природы, имеющие в своем составе липидный компонент. Дадим краткую характеристику химической природы соединениям, входящим в ту или иную группу, с указанием их основных функций в организме. 1.1.1. Жирные кислоты и их производные Жирные кислоты - это алифатические карбоновые кислоты, число атомов углерода в них может достигать 22 - 24. Основная масса жирных кислот, входящих в организм человека и животных, имеют четное число атомов углерода, что обусловлено особенностями их синтеза. Жирные кислоты, как правило, имеют неразветвленную углеродную цепь. Они подразделяются на насыщенные жирные кислоты, не имеющие в своей структуре кратных углерод-углеродных связей, и ненасыщенные - имеющие в своей структуре двойные или тройные углерод-углеродные связи, причем тройные связи встречаются крайне редко. Ненасыщенные жирные кислоты, в свою очередь, делятся на моноеновые, т.е. содержащие 1 кратную связь, и полиеновые - содержащие несколько кратных связей (диеновые, триеновые и т.д.). Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют стереохимическую цис-конфигурацию. Природные ненасыщенные жирные кислоты обычно имеют тривиальные названия: олеиновая, пальмитоолеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. кислоты. Однако иногда удобнее пользоваться систематическими их наименованиями, отражающими особенности структуры каждого соединения. Так, олеиновая кислота называется цис-9-октадеценовой кислотой: из названия следует, что эта кислота имеет 18 атомов углерода, она содержит одну двойную связь, начинающуюся от девятого атома углерода цепи, и имеет цис-стереохимическую конфигурацию относительно этой двойной связи. Линолевая кислота по систематической номенклатуре называется как полностью цис-9, 12-октадекадиеновая кислота, а арахидоновая - полностью цис-5, 8,11,14-эйкозатетраеновая ( углеводород эйкозан содержит 20 атомов углерода ). Жирные кислоты в организме выполняют несколько функций. Прежде всего это энергетическая функция, так как именно при их окислении выделяется основная масса энергии, заключенная в химических связях большей части липидов. Так, при окислении до конечных продуктов 1 моля стеариновой кислоты (1М - 284 г) выделяется 2632 ккал энергии. Жирные кислоты выполняют также структурную функцию, поскольку они входят в состав разнообразных более сложных по химическому строению липидов, таких как триацилглицерины или сфинголипиды. Кроме того, жирные кислоты выполняют в организме пластическую функцию, поскольку промежуточные продукты их окислительного распада используются в организме для синтеза других соединений. Так, из ацетил-КоА в гепатоцитах могут синтезироваться ацетоновые тела или холестерол, а эикозаполиеновые кислоты используется для синтеза биорегуляторов: простагландинов, тромбоксанов или лейкотриенов. или продукты их распада используются для синтеза Особо следует отметить, что ряд полиненасыщенных высших жирных кислот относятся к незаменимым компонентам пищи, поскольку они не синтезируются в организме. Обычно к эссенциальным высшим жирным кислотам относят линолевую, линоленовую и арахидоновую кислоты. 1.1.1.1. Производные высших жирных кислот ажную роль в регуляции функционирования клеток различных рганов и тканей играют производные эйкозаполиеновых кислот -- так называемые эйкозаноиды. К ним относятся простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первые три группы соединений объединяют также в группу простаноидов. Эйкозаполиеновые кислоты - это высшие жирные кислоты с 20 атомами углерода в цепи и имеющие в своей структуре несколько двойных связей. Главными преставителями этих кислот являются: а). Полностью цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота, б). Полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая) кислота, в). Полностью цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота. Каждая из перечисленных кислот является родоначальников своего ряда эйкозаноидов, причем эти ряды отличаются друг от друга числом двойных связей в боковых цепях. Так, различают простатландины ПГ1, ПГ2 и ПГ3, имеющие в свой структуре соответственно одну, две или три двойных связи. Как правило, в структуре простаноидов на две двойных связи меньше, чем в исходной эйкозаполиеновой кислоте. Все простаноиды образуются в ходе циклооксигеназного пути метаболизма эйкозаполиеновых кислот и в своем составе имеют ту или иную циклическую структу. Лейкотриены образуются на липоксигкназном пути превращений эйкозаполиеновых кислот, они содержат в своей структуре систему из сопряженных двойных связей и не имеют в структуре цикла. Простагландины имеют в своем составе пятичленный углеродный цикл, к которому могут быть присоединены различные дополнительные группы, в зависимости от характера которых различают несколько типов простаглагландинов: простагландины А,В и т.д. В качестве примера приведены формулы: простагландин ПГЕ2 О | С / \СН-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СООН СН2 | \ /СН-СН=СН-СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН3 СН | | ОН ОН простагландин ПГF2 ОН | СН / \СН-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СООН СН2 | \ /СН-СН=СН-СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН3 СН | | ОН ОН Простагландины относится к биорегуляторам паракринной системы. При низких концентрациях порядка нанограммов/мл они вызывают сокращение гладкой мускулатуры у животных, простагландины участвуют в развитии воспалительной реакции. Они прини- мают участие в регуляции процесса свертывания крови,регулируют метаболические процессы на уровне клеток. Следует отметить,что в различных тканях эффект воздействия простагландинов на метаболические процессы может иметь противоположную направленность. Так, простагландины повышают уровень цАМФ в тромбоцитах, щитовидной железе, передней доле гипофиза, легких и снижают содержание цАМФ в клетках почечных канальцев и жировой ткани. Тромбоксаны образуются в тромбоцитах и после выхода в кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов. Простациклины образуются в стенках кровеносных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов. Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают как антагонисты при регуляции процессов тромбообразования. Структура отдельных представителей: Тромбоксан ( ТОА2 ) СН Н2С/ | \СН-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СООН | О | | / | НС\ /СН-СН=СН-СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН3 О | ОН Простациклин ( РGI2 ) Н С-------О-- / \СН-СН2-С=СН-СН2-СН2-СН2-СООН СН2 | \ /СН-СН=СН-СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН3 СН | | ОН ОН Лейкотриены представляют собой группу триенов с сопряженными двойными связями, представителем которых является, например, лейкотриен А4: О / \ СН=СН-СН--СН-СН2-СН2-СН2-СООН / СН | СН \ СН=СН-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН3 Они образуются в лейкоцитах, тромбоцитах и макрофагах в ответ на иммунологические и неиммунологические стимулы. Лейкотриены принимают участие в развитии анафилаксии, они повышают проницаемость кровеносных сосудов и вызывают при ток и активацию лейкоцитов. По-видимому, лейкотриены играют важную роль в развитии многих заболлеваний, в патогенезе которых участвуют воспалительные процессы или быстрые аллергические реакции ( например, при астме ). 1.1.2. Глицеринсодержащие липиды Из глицеринсодержащих липидов наибольшее значение имеют ацилглицерины и глицерофосфолипиды. Обычно их рассматривают как производные трехатомного спирта глицерола: СН2- СН - СН2 | | | ОН ОН ОН 1.1.2.1. Ацилглицерины Ацилглицерины делятся по количеству входящих в их состав ацильных групп на моноацилглицерины: СН2 - О - СО - R | CН - ОН | СН2 - ОН диацилгли- СН2- О - СО - R триацилгли- СН2- О - СО - R церины: | церины: | СН - О - СО - R СН - О - СО - R | | СН2- ОН СН2- О - СО - R Ацилглицерины одной группы различаются между собой составом жирнокислотных остатков - ацилов, входящих в их структуру. Триацилглицерины составляют основную массу резервных липидов человеческого организма. Содержание прочих ацилглицеринов в клетках крайне незначительно; в основном они присутсутствуют в клетках в качестве промежуточных продуктов распада или синтеза триацилглицеринов. Триацилглицерины выполняют резервную функцию, причем это преимущественно энергетический резерв организма. У человека массой 70 кг на долю резервных липидов приходится примерно 11 кг. Учитывая калорический коэффициент для липидов, равный 9,3 ккал/г, общий запас энергии в резервных триглицеридах составляет величину порядка 100 000 ккал. Для сравнения можно привести следующий пример: запас энергии в гликогене печени не превышает 600 - 800 ккал. Функция резервных триглицеридов как запаса пластического материала не столь очевидна, но все же продукты расщепления триацилглицеринов могут использоваться для биосинтезов, например, входящий в их состав глицерол может быть использован для синтеза глюкозы или некоторых аминокислот. Являясь одним из основных компонентов жировой ткани, триацилглицерины участвуют в защите внутренних органов человека от механических повреждений. Кроме того, входя в большом количестве в состав подкожной жировой клетчатки, они участвуют в терморегуляции, образуя теплоизолирующую прослойку. 1.1.2.2. Глицерофосфолипиды Все глицерофосфолипиды можно рассматривать как производ- ные фосфатидной кислоты: СН2- О - СО - R , | СН - О - СО - R | СН2- О - РО3Н2 в которой атом водорода в одном из гмдроксилов фосфорной кислоты замещен на остатки или аминоспиртов, или серина, или фосфоинозитола или других соединений. В соответствии с характером замещения мы получаем различные классы глицерофосфолипидов: СН2-О-СО-R а) фосфатидил- | этаноламин СН -О-СО-R | CH2-O-РО2Н - О - СН2-СН2-NН2 б) фосфатидил- СН2-О-СО-R холин | СН -О-СО-R СН3 | + / СН2-О-РО2Н - О - СН2-СН2-N -- СН3 \ в) фосфатидил- СН2-О-СО-R СН3 серин | СН -О-СО-R NH2 | | СН2-О-РО2Н - О - СН2-СН-СООН В пределах одного класса соединения отличаются друг друга составом жирнокислотных остатков. Основной функцией глицерофосфолипидов является структурная -- они входят в качестве важнейших структурных компонентов в состав клеточных мембран или липопротеидов плазмы крови. Некоторые глицерофосфолипиды выполняют специфические для конкретного класса фосфолипидов функции. Так, инозитолфосфатаиды участвуют в работе регуляторных механизмов клетки: при воздействии на клетку ряда гормо- нов происходит расщепление инозитолфосфатидов, а образующиеся соединения: инозитолтрифосфат и диглицериды, выступают в качестве внутриклеточных мессенджеров, обеспечивающих метаболический ответ клетки на внешний регуляторный сигнал. 1.1.3. Липиды, не содержащие в своем составе глицерола К липидам, в состав которых отсутствует глицерол, относсится множество соединений различной химической природы. Мы остановимся лишь на трех группах веществ: сфинголипидах, стероидах и полипреноидах. 1.1.3.1. Сфинголипиды Все сфинголипиды можно рассматривать как производные це- рамида, который,в свою очередь, состоит из двухосновного ненасыщенного аминоспирта сфингозина: СН3- (СН2)12- СН = СН - СН - СН - СН2-ОН | | ОН NH2 и остатка высшей жирной кислоты, связанного с сфингозином амидной связью: ОН | СН3- (СН2)12- СН = СН - СН - СН - СН2- ОН | R - СО - NH Отдельные классы сфинголипидов отличаются друг от друга характером группировки, присоединенной к церамиду через концевую гидроксильную группу. а) У сфингомиелинов этой группировкой является остаок фосфорилированного холина OH | + СН3-(СН2)12-СН=СН-СН-СН-СН2- О - РО2Н - О - СН2-СН2-N(CH3)3 | -------------------------- R-CO-NH б) У цереброзидов такой группировкой является остаток моносахарида галактозы или глюкозы ОН | СН3-(СН2)12-СН=СН-СН-СН-СН2- О - (С6Н10О5) | ----------- R-CO-NH в) У ганглиозидов эта группировка представляет собой гетероолигасахарид ОН | СН3-(СН2)12-СН=СН-СН-СН-СН2- О - гетероолигосахарид | R-CO-NH Характерной особенностью структуры ганглиозидов является наличие в составе их гетероолигосахаридной группировки одного или нескольких остатков сиаловой кислоты. Все сфинголипиды выполняют прежде всего структурную функцию, входя в состав клеточных мембран. Углеводные компоненты цереброзидов и в особенности ганглиозидов участвуют в образовании гликокалликса. В этом качестве они играют определенную роль в реализации межклеточных взаимодействий и взаимодействия клеток с компонентами межклеточного вещества. Кроме того, ганглиозиды играют определенную роль в реализации рецепторами клеток своих коммуникативных функций. 1.1.3.2. Стероиды К стероидам относятся соединения, имеющие в своей структуре стерановое ядро: /\ /\ | |__| /\ /\/ | | | \/ \/ Различные соединения из класса стероидов отличаются друг от друга или наличием дополнительных боковых углеродных радикалов, или наличием кратных связей, или наличием различных функциональных групп, или, наконец, различия могут иметь стереохимический характер. К биологически важным соединениям стероидной природы относятся: а) холестерол, б) стероидные гормоны, к которым относятся гормоны коры надпочечников ( глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и половые гормоны ( эстрогены и гестагены ), в) желчные кислоты г) витамины группы Д. Структура отдельных представителей стероидов: СН3 СН3 | | Н3С _ СН-СН2-СН2-СН2-СН Н3С /\|/\ | Холестерол | | |__| СН3 /\|/ \/ | | | / \/ \/ НО СН2ОН | Н3С С=О НО | | __ОН \ /\|/\ Н3С | |__| Кортизол /\|/\ / (глюкокор- | | | тикоид ) О/ \/ \/ СН3 НО СН3 | \ | __СН-СН2-СН2-СООН /\|/\ Н3С | |__| /\|/\ / Холевая | | | кислота НО/ \/ \/ \ОН Функции соединений стероидной природы достаточно разнообразны. Холестерол выполняет структурную функцию, входя в состав клеточных мембран. Наибольшим содержанием холестерола от- личается наружная клеточная мемранна, причем от количества холестерола в мемьбране зависит ее микровязкость, а значит и проницаемость мембран для различных соединений. Холестерол выполняет также пластическую функцию, поскольку он служит исходным соединением для синтеза стероидных гормонов или желчных кислот. Стероидные гормоны выполняют регуляторную функцию, контролируя протекание в организме различных биологических процессов. Желчные кислоты играют важную роль в усвоениии экзогенных липидов, принимая участие в эмульгировании перевариваемых липидов в кишечнике и в всасывании продуктов расщепления липидов в стенку кишечника. Витамин Д, превращаясь в орга- низме в 1,25-дигидроксикальциферол, принимает участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. 1.1.3.3. Полипреноиды К полипреноидам относятся соединения, синтезируемые из активированных пятиуглеродных молекул - производных изопрена.К числу таких соединений относятся, например, долихол, витамин А, коэнзим Q и ряд других соединений. Каждое из этих соединений выполняет свойственную ему функцию. Так, долихол в виде долихолфосфата принимает участие в синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеинов, коэнзим Q является промежуточным переносчиком протонов и электронов в цепи дыхательных ферментов в митохондриях, витамин А принимает участие в регуляции работы генетического аппарата клеток и в формировании зрительного восприятия. 1.1.4. Соединения смешанной природы К этой группе относятся соединения сложной химической природы, одним из компонентов которых является липид. К таким соединениям относятся, например, липополисахариды клеточной стенки ряда микроорганизмов, липоаминокислоты . К этой группе относят обычно и липопротеиды, хотя строго говоря липопротеиды представляют собой не химические соединения, а надмолекулярные комплексы, состоящие из липидных и белковых молекул. Такие надмолекулярные липопротеидные комплексы принимают участие в транспорте липидов кровью. Даже клеточные мембраны в известном смысле слова представляют собой липопротеидные надмолекулярные структуры. 1.2. Процессы усвоения экзогенных липидов Пищевой рацион должен содержать липиды из расчета 1,5 г на 1 кг массы тела, что составляет для 70-килограммового человека около 100г липидов в сутки. Примерно 1/4 всех липидов пищевого рациона должны составлять липиды растительного происхождения, т.е. растительные масла. По сравнению с липидами животного происхождения они содержат больше ненасыщенных жирных кислот, кроме того, они содержат больше витамина Е. Липиды нельзя исключить из пищевого рациона, поскольку вместе с ними поступают, во-первых, эссенциальные полиненасыщенные высшие жирные кислоты и, во-вторых, жирорастворимые витамины. 1.2.1. Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте. Липиды, поступающие с пищей, крайне гетерогенны по своему происхождению. В желудочно кишечном тракте они в значительной мере расщепляются до составляющих их мономеров: высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и др. Эти продукты расщепления всасываются в кишечную стенку и из них в клетках кишечного эпи- тели синтезируются липиды, свойственные человеку. Эти видоспецифические липиды далее поступают в лимфатическую и кровеносную системы и разносятся к различным тканеям и органам. Липиды, поступающие из кишечника во внутреннюю среду организма обычно называют экзогенными липидами. Процесс расщепления пищевых жиров идет в основном в тонком кишечнике. В пилорическом отделе желудка, правда, выделяется липаза, но рН желудочного сока на высоте пищеварения составляет 1,0 - 2,5 и при этих значениях рН фермент малоактивен. Принято считать, что образующиеся в пилорическом отделе желудка жирные кислоты и моноглицериды далее участвуют в эмульгировании жиров в двенадцатиперстной кишке. В желудке под действием протеиназ желудочного сока происходит частичное расщепление белковых компонентов липопротеидов, что в дальнейшем облегчает расщепление их липидных составляющих в тонком кишечнике. Поступающие в тонкий кишечник липиды подвергаются действию ряда ферментов. Пищевые триацилглицерины (жиры) подвергаются действию фермента липазы, поступающей в кишечник из поджелудочной железы. Эта липаза наиболее активно гидролизует сложноэфирные связи в первом и третьем положении молекулы триацилглицерина, менее эффективно она гидролизует сложноэфирные связи между ацилом и вторым атомом углерода глицерола. Для проявления максимальной активности липазы требуется полипептид - колипаза, поступающий в двенадцатиперстную кишку, по-видимому, с соком поджелудочной железы. В расщеплении жиров участвует также липаза, выделяемая стенками кишечника, однако , во-первых, эта липаза малоактивна; во-вторых, она преимущественно катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода глицерола. Схема гидролиза жира: Н2С-О-СО-R Н2С-ОН Н2С-ОН | +2Н2О | + Н2О | НС-О-СО-R --------> НС-О-СО-R ----------> НС-ОН | - 2RСООН | -RСООН | Н2С-О-СО-R Н2С-ОН Н2С-ОН При расщеплении жиров под действием липаз панкреатического сока и кишечного сока образуются преимущественно свободные высшие жирные кислоты, моноацилглицерины и глицерол. В то же время, образующаяся смесь продуктов расщепления содержит и некоторое количество диацилглицеринов и триацилглицеринов. Принято считать, что лишь 40-50% пищевых жиров расщепляется полностью, а от 3% до 10% пищевых жиров могут всасываться в неизмененном виде. Расщепление фосфолипидов идет гидролитическим путем при участии ферментов фосфолипаз, поступающих в двенадцатиперстную кишку с соком поджелудочной железы. Фосфолипаза А1 катали- зирует расщепление сложноэфирной связи между ацилом и первым атомом углерода глицерола.Фосфолипаза А2 катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода глицерола. Фосфолипаза С катализирует гидролитический разрыв свя- зи между третьим атомом углерода глицерола и остатком фосфорной кислоты, а фосфолипаза Д -- сложноэфирной связи между остатком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта. Схема гидролиза фосфолипида Н2С - О - СО - R | ^ | -------- Фосфолипаза А1 НС - О - СО - R | ^ | --------- Фосфолипаза А2 Н2С - О - РО2Н - О - СН2 - СН2 - NН2 ^ ^ Фосфолипаза С ------ ------ Фосфолипаза Д В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фос- фолипазы А2 только до лизофосфолипидов и в таком виде может поступать в стенку кишечника. Сложные эфиры холестерола расщепляются в тонком кишечнике гидролитическим путем при участии фермента холестеролэстеразы до жирной кислоты и свободного холестерола. Холестеролэстераза содержится в кишечном соке и соке поджелудочной железы. Все ферменты, принимающие участие в гидролизе пищевых липид растворены в водной фазе содержимого тонкого кишечника и могут действовать на молекулы липидов лишь на границе раздела липид/вода. Отсюда, для эффективного переваривания липидов необходимо увеличение этой поверхности с тем, чтобы большее количество молекул ферментов участвовало в катализе. Увеличение площади поверхности раздела достигается за счет эмульгирования пищевых липидов -- разделения крупных липидных капель пищевого комка на мелкие. Для эмульгирования необходимы поверхностно-активные вещества - ПАВы, представляющие собой амфифильные соединения, одна часть молекулы которых гидрофобна и способна взаимодействовать с гидрофобными молекулами поверхности липид- ных капель, а вторая часть молекулы ПАВов должна быть гидрофильной, способной взаимодействовать с водой. При взаимодействии липидных капель с ПАВами снижается величина поверхностного натяжения на границе раздела липид/вода и крупные липидные капли распадаются на более мелкие с образованием эмульсии. В качестве ПАВов в тонком кишечнике выступают соли жирных кислот и продукты неполного гидролиза триацилглицеринов или фосфолипидов, однако основную роль в этом процессе играют желчные кислоты. Желчные кислоты, как уже упоминалось, относятся к соединениям стероидной природы. Они синтезируются в печени из холестерола и поступают в кишечник вместе с желчью. Различают первичные и вторичные желчные кислоты. Первичными являются те желчные кислоты, которые непосредственно синтезируются в гепатоцитах из холестерола: это холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота. Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике из первичных под действием микрофлоры: это литохолевая и дезоксихолевая кислоты. Все желчные кислоты поступают в кишечник с желчью в коньюгированных формах, т.е. в виде производных, образующихся при взаимодействии желчных кислот с гликоколом или таурином: СН3 | Н3С __СН - СН2 - СН2 - СО - NН - СН2 - СООН /\|/\ ----------------- Н3С| |__| остаток гликокола /\|/\/ | | | (- NН - СН2 - СН2 - SO3H ) / \/ \/ \ ---------------------- НО ОН остаток таурина Гликохенодезоксихолевая кислота Кроме наличия ПАВов для эмульгирования имеют значение постоянное перемешивание содержимого кишечника при перистальтике и образование пузырьков СО2 при нейтрализации кислого содержимого желудка, поступающего в двенадцатиперстную кишку, бикарбонатами сока поджелудочной железы, поступающего в этот же отдел тонкого кишечника. 1.2.2. Всасывание продуктов переваривания липидов В стенку кишечника легко всасываются вещества, хорошо растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним относятся, например, глицерол, аминоспирты и жирные кислоты с короткими углводородными радикалами (до 8 - 10 атомов "С"), натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты. Эти соединения из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и вместе с током крови транспортируются в печень. В то же время большинство продуктов переваривания липидов: высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины, холестерол, лизофосфолипиды и др. плохо растворимы в воде и для их всасывания в стенку кишечника требуется специальный механизм. Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфолипидами, образуют мицеллы. Каждая мицелла состоит из гидрофобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных соединений, расположенных таким образом, что гидрофильные части их молекул контактируют с водой, а гидрофобные участки ориентированы внутрь мицеллы, где они контактируют с гидрофобным ядром. В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты, сюда же могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро мицеллы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продуктов неполного расщепления жиров, эфиров холестерола , жирорастворимых витаминов и др. Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продуктов расщепления липидов через жидкую среду просвета кишечника к щеточной каемке клеток слизистой оболочки, где эти продукты всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов. Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтероцитах в липиды, характерные для организма человека, и далее они поступают во внутреннюю среду организма. Высвободившиеся при распаде мицелл желчные кислоты из энтероцитов или посту- пают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через воротную вену оказываются в печени. Здесь они улавливаются гепатоцитами и вновь направляются в желчь для их повторного использования. Такая энетро-гепатическая циркуляция желчных кислот, обеспечивающая их неоднократное использование, позволяет существенно снизить объем их ежесуточного синтеза. Общий пул желчных кислот в организме составляет 2,8 - 3,5 г. Они совершают 5-6 оборотов в сутки. Конечно, часть желчных кислот ежесуточно теряется с калом. Эти потери составляют по разным оценкам от 0,5г до 1,0 г в сутки. Потери восполняются их синтезом из холестерола. Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишечник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страдает процесс всасывания продуктов расщепления липидов в стенку кишечника, нежели механизм переваривание липидов. Именно поэтому каловые массы у таких больных содержат большое количество солей высших жирных кислот, а не неизмененных липидов. Естественно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирорастворимых витаминов, так как они поступают в энтероциты также в составе мицелл. 1.3. Ресинтез липидов в кишечной стенке В кишечной стенке всосавшиеся ацилглицерины могут подвергаться дальнейшему расщеплению с образованием свободных жирных кислот и глицерола под действием липаз, отличных от соответствующих ферментов, работающих в просвете кишечника. Часть моноацилглицеринов может без предварительного расщепления превращаться в триацилглицерины по так называемому моноацилглицериновому пути. Все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки кишечника, используются в энтероцитах для ресинтеза различных липидов. Высшие жирные кислоты перед их включением в состав более сложных липидов, должны быть активированы. Процесс активации высших жирных кислот состоит из двух этапов: а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кислот с АТФ с образованием ациладенилата: R - СООН + АТФ --------> R - CО ~ АМФ + Ф~Ф Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два остатка фосфорной кислоты и реакция образования ациладенилата становится необратимой - термодинамический контроль направления процесса. б) на втором этапе ациладенилат взаимодействует с НS-КоА с образованием ацил-КоА ( R - CO ~ SКоА): R - СО ~ АМФ + HS - КоА -----> R - CO ~ SKoA + AMФ Образование ацил-КоА катализируется ферментом ацил-КоА-синте- тазой ( тиокиназой ), причем промежуточное соединение -- ациладенилат - остается связанным в активном центре фермента и в свободном виде не обнаруживается. В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до АМФ и двух остатков фосфорной кислоты, таким образом, активация жирной кислоты обходится клетке в 2 макроэргических эквивалента. Во всех своих превращениях в клетках жирные кислоты участвуют в активированной форме. 1.3.1. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника При поступлении в энтероциты моноацилглицеринов, в особенности это касается 2-моноацилглицеринов, они путем последовательного двойного ацилирования могут быть превращены в триацилглицерины: HS-KoA HS-KoA ^ R-CO-SKoA ^ Н2С-ОН R-CО-SKoA | Н2С-О-СО-R | | Н2С-О-СО-R | ------- | -------- | НС-О-СО-R ---------> НС-О-СО-R ----------> НС-О-СО-R | Ацилтранс- | Ацилтранс- | Н2С-ОН фераза Н2С-ОН фераза Н2С-О-СО-R При наличии свободного глицерола в клетках кишечника ресинтез триглицеридов может идти через фосфатидную кислоту: а) В начале идет активация глицерола при участии фермента глицеролкиназы: Н2С-ОН H2C-OH | | НС-ОН + АТФ --------> НС-ОН + AДФ | | Н2С-ОН Н2С-О-РO3H2 б) Затем при последовательном переносе двух ацильных остатков образуется фосфатидная кислота: Н2С-ОН Н2С-О-СО-R Н2С-О-СО-R | +R-CO-SKoA | + R-CO-SKoA | НС-ОН -----------> НС-ОН ------------> НС-О-СО-R | - HS-KoA | - HS-KoA | Н2С-О-РО3Н2 Н2С-О-РО3Н2 Н2С-О-РО3Н2 Реакции катализируются двумя различными ацилтрансферазами. в) Далее от фосфатидной кислоты гидролитическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты ( реакция катализируется фосфатазой фосфатидной кислоты ) с образованием диглицерида: Н2С-O-СО-R H2C-O-CO-R | + H2O | HC-O-CO-R -------------> HC-O-CO-R | - H3PO4 | H2C-O-PO3H2 H2C-OH г) К образовавшемуся диглицериду с помощью ацилтрансферазы присоединяется третий остаток высшей жирной кислоты: Н С-О-СО-R Н С-О-СО-R | + R-CO-SKoA | НС-О-СО-R --------------> НС-О-СО-R | - HS-KoA | Н С-ОН Н С-О-СО-R В результате образуется триглицерид. 1.3.2. Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они подвергаются ацилированию по второму атому углерода глицерола и превращаются в фосфолипиды. Клетки кишечника способны ресинтезировать фосфолипиды и из поступающих в них при пищеварении свободных жирных кислот, глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить на три этапа: а) образование диацилглицерида , ранее нами рассмотренное; б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин подвергается при участии этаноламинкиназы энергозависимому фосфорилированиию: NH2-CH2-CH2-OH + ATФ ----> NH2-CH2-CH2-O-PO3H2 + AДФ затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ идет образование активированной формы аминоспирта - ЦДФ-этаноламина: NH2-CH2-CH2- O - Ф + ЦТФ -----> ЦДФ-этаноламин + пирофосфат Реакция катализируется фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой. Образовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфатазай -- термодинамический контроль направления процесса, с которым мы уже знакомились. в) образование глицерофосфолипида: ЦДФ-этаноламин + диглицерид --> фосфатидилэтаноламин + ЦМФ Реакция катализируется фосфоэтаноламин-диацилглицеролтрансфе- разой. С помощью подобного механизма может синтезироваться и фосфатидилхолин. 1.4. Транспорт липидов из кишечника к органам и тканям Смесь всосавшихся и ресинтезированных в стенке кишечника липидов поступает в лимфатическую систему, а затем через груд- ной лимфатический проток в кровь и с током крови распределяется в организме. Поступление липидов в лимфу наблюдается уже через 2 часа после приема пищи, алиментарная гиперлипидемия достигает максимума через 6 - 8 часов, а через 10 - 12 часов после приема пищи она полностью исчезает. Триглицериды, фосфолипиды, холестерол практически не растворимы в воде, в связи с чем они не могут транспортироваться кровью или лимфой в виде одиночных молекул. Перенос всех этих соединений осуществляется в виде особым образом организованных надмолекулярных агрегатов -- липопротеидных комп- лексов или просто липопротеидов. В состав липопротеидов входят молекулы липидов различных классов и молекулы белков. Все липопротеиды имеют общий план структуры: амфифильные молекулы белков, фосфолипидов и свободного холестерола образуют наружную мономолекулярную оболочку частицы, в которой гидрофильные части молекул этих соединений направлены кнаружи и контактируют с водой, а гидрофобные части молекул обращены вовнутрь частиц, участвуя в образовании гидрофобного ядра частицы. В состав гидрофобного ядра липопротеидов входят триглицериды и эстерифицированный холестерол, сюда же могут включаться другие гидрофобные молекулы, например, молекулы жирорастворимых витаминов. Существует несколько классов липопротеидных частиц, отличающихся друг от друга по составу, плавучей плотности и электрофоретической подвижности: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) , липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и некоторые другие. В транспорте экзогенных липидов, т.е. липидов, поступающих во внутреннюю среду организма из кишечника, принимают участие главным образом ХМ и ЛПОНП. Состав хиломикронов ( ХМ ) и липопротеидов очень низкой очень низкой плотности ( ЛПОНП ) в % от массы частиц ХМ ЛПОНП Белки 2 8 Триглецириды 83 55 Холестерол 7 19 Фосфолипиды 8 18 Ведущую роль в транспорте экзогенных липидов играют хиломикроны, поэтому мы остановимся пока только на их метаболизме. Хиломикроны поступают в лимфатическую систему, а затем вместе с лимфой поступают в кровь и попадают вместе с током крови в капилляры различных органов и тканей. На поверхности эндотелия капилляров имеется фермент липо- протеидлипаза, закрепленная там с помощью гепарансульфата. Липопротеидлипаза расщерляет триглицериды хиломикронов до гли- церола и высших жирных жирных. Часть высших жирных кислот поступает в клетки, другая их часть связывается с альбуминами и уносится током крови в другие ткани. Глицерол также может или утилизироваться непосредственно в клетках данного органа, или уносится током крови. Кроме триглицеридов хиломикронов липопротеидлипаза способна гидролизовать триглицериды ЛПОНП. Интересно, что липопротеидлипаза в капиллярах различных органов обладает различным сродством к триглицеридам ХМ и ЛПОНП. Например, сродство липопротеидлипазы капилляров миокарда к триглицеридам этих липопротеидов значительно выше, чем у липопротеидлипазы липоцитов. Поэтому в постабсорбционный период и при голодпнии, когда содержание ЛП-частиц в крови снижается, липлпротеидлипаза капилляров миокарда остается насыщенной субстратом, тогда как гидролиз триглицеридов в жировой ткани практически прекращается. Хиломикроны, потеряв большую часть своих триглицеридов под действием липопротеидлипазы, превращаются в так называемые ремнантные ХМ. Эти ремнанты в дальнейшем или поглощаются печенью, где они полностью расщепляются, или же, по некоторым сведениям, в результате достаточно сложной перестройки их состава могут превращаться в ЛПВП. В норме спустя 10 - 12 часов после приема пищи плазма практически не содержит хиломикронов. 2Ћ Ѓ Њ … Ќ ‹ € Џ € „ Ћ ‚ ¤.¬.. ….€.Љ®®®ў ЄжЁп 2 ЏҐаҐ©¤Ґ¬ Є а бᬮваҐЁо ўгваЁЄ«Ґв®зле Їа®жҐбб®ў а б饯- «ҐЁп Ё бЁвҐ§ «ЁЇЁ¤®ў а §«Ёзле Є« бб®ў: ¦Ёале ЄЁб«®в, ваЁЈ- «ЁжҐаЁ¤®ў, д®бд®«ЁЇЁ¤®ў, бдЁЈ®«ЁЇЁ¤®ў Ё бвҐа®Ё¤®ў. 2.1. ЋЄЁб«ҐЁҐ ¦Ёале ЄЁб«®в ў Є«ҐвЄ е ‚лбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл ¬®Јгв ®ЄЁб«пвмбп ў Є«ҐвЄ е ваҐ¬п Їгвп¬Ё: ) Їг⥬ 7a0-®ЄЁб«ҐЁп, Ў) Їг⥬ 7b0-®ЄЁб«ҐЁп, ў) Їг⥬ 7w0-®ЄЁб«ҐЁп. Џа®жҐббл 7a0- Ё 7w0-®ЄЁб«ҐЁп ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в Ё¤гв ў ¬ЁЄ- а®б®¬ е Є«Ґв®Є б гз бвЁҐ¬ дҐа¬Ґв®ў ¬®®®ЄбЁЈҐ § Ё ЁЈа ов ў ®б®ў®¬ Ї« бвЁзҐбЄго дгЄжЁо -- ў 室Ґ нвЁе Їа®жҐбб®ў Ё¤Ґв бЁвҐ§ ЈЁ¤а®ЄбЁЄЁб«®в, ЄҐв®ЄЁб«®в Ё ЄЁб«®в б ҐзҐвл¬ зЁб«®¬ ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ , Ґ®Ўе®¤Ё¬ле ¤«п Є«Ґв®Є. ’ Є, ў 室Ґ 7a0-®ЄЁб«Ґ- Ёп ¦Ёа п ЄЁб«®в ¬®¦Ґв Ўлвм гЄ®а®зҐ ®¤Ё ⮬ гЈ«Ґа®¤ , ЇаҐўа й пбм в ЄЁ¬ ®Ўа §®¬ ў ЄЁб«®вг б ҐзҐвл¬ зЁб«®¬ в®- ¬®ў"C", ᮮ⢥вбвўЁЁ б ЇаЁўҐ¤Ґ®© б奬®©: R-CH420-COOH ДДД> R-CHOH-COOH ДДД> R-CO-COOH ДДД> R-COOH + CO42 2.1.1. 7b0-ЋЄЁб«ҐЁҐ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в Ћб®ўл¬ бЇ®б®Ў®¬ ®ЄЁб«ҐЁп ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в, Ї® Єа ©Ґ© ¬ҐаҐ ў ®в®иҐЁЁ ®ЎйҐЈ® Є®«ЁзҐбвў ®ЄЁб«пойЁебп ў Є«ҐвЄҐ ᮥ¤ЁҐЁ© ¤ ®Ј® Є« бб , пў«пҐвбп Їа®жҐбб 7b0-®ЄЁб«ҐЁп, ®вЄалвл© Љ®®Ї®¬ ҐйҐ ў 1904 Ј. ќв®в Їа®жҐбб ¬®¦® ®ЇаҐ¤Ґ«Ёвм Є Є Їа®жҐбб бвгЇҐз в®Ј® ®ЄЁб«ЁвҐ«м®Ј® а б饯«ҐЁп ўлбиЁе ¦Ё- але ЄЁб«®в, ў 室Ґ Є®в®а®Ј® Ё¤Ґв Ї®б«Ґ¤®ў ⥫쮥 ®в饯«ҐЁҐ ¤ўгегЈ«Ґа®¤ле да Ј¬Ґв®ў ў ўЁ¤Ґ жҐвЁ«-Љ®Ђ б® бв®а®л Є аЎ®Є- бЁ«м®© ЈагЇЇл ЄвЁўЁа®ў ®© ¬®«ҐЄг«л ўлб襩 ¦Ёа®© ЄЁб«®вл. Џ®бвгЇ ойЁҐ ў Є«ҐвЄг лбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл Ї®¤ўҐаЈ овбп ЄвЁў жЁЁ б ЇаҐўа 饨Ґ¬ Ёе ў жЁ«-Љ®Ђ ( R-CO-SKoA), ЇаЁзҐ¬ Є- вЁў жЁп ¦Ёале ЄЁб«®в Їа®Ёб室Ёв ў жЁв®§®«Ґ. ‘ ¬ ¦Ґ Їа®жҐбб 7b0-®ЄЁб«ҐЁп ¦Ёале ЄЁб«®в Ё¤Ґв ў ¬ вਪᥠ¬Ёв®е®¤аЁ©. ‚ в® ¦Ґ ६п гваҐпп ¬Ґ¬Ўа ¬Ёв®е®¤аЁ© ҐЇа®Ёж Ґ¬ ¤«п жЁ«-Љ®Ђ, бўп§Ё б 祬 ўбв Ґв ў®Їа®б ® ¬Ґе Ё§¬Ґ ва бЇ®ав жЁ«мле ®бв вЄ®ў Ё§ жЁв®§®«п ў ¬ ваЁЄб ¬Ёв®е®¤аЁ©. ЂжЁ«млҐ ®бв вЄЁ ЇҐаҐ®бпвбп зҐаҐ§ гваҐоо ¬Ґ¬Ўа г ¬Ёв®е®¤аЁ© б Ї®¬®ймо бЇҐжЁ «м®Ј® ЇҐаҐ®бзЁЄ , ў Є зҐб⢥ Є®- в®а®Ј® лбвгЇ Ґв 2Є аЁвЁ0 ( ЉЌ ): Ќ43 \ + CЌ430Д N Д ‘Ќ420-‘Ќ-‘Ќ420-‘ЋЋЌ / і Ќ430 ЋЌ ‚ жЁв®§®«Ґ б Ї®¬®ймо дҐа¬Ґв 1ўҐиҐ©0 1 жЁ«Љ®Ђ0:1Є аЁвЁ0- 1 жЁ«ва бдҐа §л0 ( …410 Ё¦Ґ ЇаЁўҐ¤Ґ®© б奬Ґ ) ®бв в®Є ўлб- 襩 ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ЇҐаҐ®бЁвбп б Є®н§Ё¬ Ђ Є аЁвЁ б ®Ў- а §®ў ЁҐ¬ жЁ«Є аЁвЁ : 2ЊҐ¬Ўа 2іі R-CO-SKoA ДДї ЪД Љ <ДДДДДДЕЕДДДД Љ <ДДї ЪД> R-CO-SKoA 2іі0 E410і 2іі0 420і 4і0 і 2іі0 HS-KoA<4ДДДДДДЩ0 АД>R-CO-KДДДЕЕДД> R-CO-ЉДДЩ АДД HS-KoA 2іі ЂжЁ«Є аЁвЁЁ ЇаЁ гз бвЁЁ бЇҐжЁ «м®© Є аЁвЁ- жЁ«Є а- ЁвЁ-ва б«®Є §®© бЁбвҐ¬л Їа®е®¤Ёв зҐаҐ§ ¬Ґ¬Ўа г ўгвам ¬Ё- в®е®¤аЁЁ Ё ¬ ваЁЄбҐ б Ї®¬®ймо дҐа¬Ґв 1ўгв॥© 1 жЁ«0-1Љ®Ђ0:1Є аЁвЁ0-1 жЁ«ва бдҐа §л0 (7 0…420) жЁ«мл© ®бв в®Є ЇҐаҐ- ¤ Ґвбп б Є аЁвЁ ўгваЁ¬Ёв®е®¤аЁ «мл© Є®н§Ё¬ Ђ. ‚ аҐ- §г«мв ⥠ў ¬ вਪᥠ¬Ёв®е®¤аЁ© Ї®пў«пҐвбп ЄвЁўЁа®ў л© ®б- в в®Є ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ў ўЁ¤Ґ жЁ«-Љ®Ђ; лбў®Ў®¦¤Ґл© Є аЁвЁ б Ї®¬®ймо в®© ¦Ґ б ¬®© ва б«®Є §л Їа®е®¤Ёв зҐаҐ§ ¬Ґ¬Ўа г ¬Ё- в®е®¤аЁ© жЁв®§®«м, Ј¤Ґ ¬®¦Ґв ўЄ«оз вмбп ў ®ўл© жЁЄ« ЇҐаҐ- ®б . Љ аЁвЁ- жЁ«Є аЁвЁ-ва б«®Є § , ўбв஥ п ў® ўгв- аҐоо ¬Ґ¬Ўа г ¬Ёв®е®¤аЁ©, ®бгйҐбвў«пҐв ЇҐаҐ®б ¬®«ҐЄг«л жЁ«Є аЁвЁ ўгвам ¬Ёв®е®¤аЁЁ ў ®Ў¬Ґ ¬®«ҐЄг«г Є аЁвЁ- , г¤ «пҐ¬го Ё§ ¬Ёв®е®¤аЁЁ. ЂЄвЁўЁа®ў п ¦Ёа п ЄЁб«®в ў ¬ вਪᥠ¬Ёв®е®¤аЁ© Ї®¤- аЈ Ґвбп бвгЇҐз ⮬г жЁЄ«ЁзҐбЄ®¬г ®ЄЁб«ҐЁо Ї® б奬Ґ: Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA 1 0 жЁ«-Љ®Ђ ”Ђ„ДДДДї і і і 4ЂжЁ«-Љ®Ђ-¤ҐЈЁ¤а®ЈҐ § ”Ђ„Ќ420 <ДЩ і 4 0Ќ Ќ430-(‘Ќ420)4n0-4 0‘ = ‘-‘Ћ4~0S-KoA ва б-2,3-Ґ®Ё«-Љ®Ђ Ќ 1і Ќ420Ћ ДД> і 4…®Ё«-Љ®Ђ-ЈЁ¤а в § 1і Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ќ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA7 1 7 0 7b0-ЈЁ¤а®ЄбЁ жЁ«-Љ®Ђ ЋЌ ЌЂ„5+0 4ДД5ї0 і 4і0 і7 b0-4ѓЁ¤а®ЄбЁ жЁ«-Љ®Ђ-¤ҐЈЁ¤а®ЈҐ § ЌЂ„Ќ+Ќ5+0<5Щ0 і Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA7 1 7b0-ЄҐв® жЁ«-Љ®Ђ HS-KoA Д> і7 b0-4ЄҐв® жЁ«-Љ®Ђ-вЁ®« § Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ4~0S-KoA + Ќ430-‘Ћ4~0S-Љ®Ђ “Є®а®зҐл© 2 жҐвЁ«-Љ®Ђ ⮬ "C" жЁ«-Љ®Ђ ‚ १г«мв ⥠®¤®Ј® жЁЄ« 7b0-®ЄЁб«ҐЁп а ¤ЁЄ « ¦Ёа®© ЄЁб- «®вл гЄ®а зЁў Ґвбп 2 ⮬ гЈ«Ґа®¤ , ®в饯ЁўиЁ©бп да Ј- ¬Ґв 뤥«пҐвбп ў ўЁ¤Ґ жҐвЁ«-Љ®Ђ. ‘㬬 ஥ га ўҐЁҐ жЁЄ« : ЪДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДї 5 0 Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ-S-Љ®Ђ + ”Ђ„ + ЌЂ„5+0 + Ќ420Ћ ДДДДДД> і 5 4 0і ДД> CЌ430-(‘Ќ420)4n-20-‘Ћ-S-KoA + CH430-CO-S-KoA + ”Ђ„Ќ420 + ЌЂ„Ќ+Ќ5+0і АДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДЩ ‚ 室Ґ ®¤®Ј® жЁЄ« 7 b0-®ЄЁб«ҐЁп, ЇаЁ¬Ґа,ЇаЁ ЇаҐўа 饨Ё б⥠ந«-Љ®Ђ Ї «м¬Ёв®Ё«-Љ®Ђ б ®Ўа §®ў ЁҐ¬ жҐвЁ«-Љ®Ђ, ўлб- ®Ў®¦¤ Ґвбп 91 ЄЄ «/¬®«м бў®Ў®¤®© нҐаЈЁЁ, ®¤ Є® ®б®ў п з бвм нв®© нҐаЈЁЁ Є Ї«Ёў Ґвбп ў ўЁ¤Ґ нҐаЈЁЁ ®ббв ®ў«Ґ- ле Є®дҐа¬Ґв®ў, Ї®вҐаЁ ¦Ґ нҐаЈЁЁ ў ўЁ¤Ґ ⥯«®вл б®бв ў«пов «Ёим ®Є®«® 8 ЄЄ «/¬®«м. ЋЎа §®ў ўиЁ©бп жҐвЁ«-Љ®Ђ ¬®¦Ґв Ї®бвгЇ вм ў жЁЄ« ЉаҐЎб , Ј¤Ґ ® Ўг¤Ґв ®ЄЁб«пвмбп ¤® Є®Ґзле Їа®¤гЄв®ў Ё«Ё ¦Ґ ¬®¦Ґв Ёб- Ї®«м§®ў вмбп ¤«п ¤агЈЁе 㦤 Є«ҐвЄЁ, ЇаЁ¬Ґа, ¤«п бЁвҐ§ е®- «ҐбвҐа®« . Є®а®зҐл© 2 ⮬ гЈ«Ґа®¤ жЁ«-Љ®Ђ ўбвгЇ Ґв ў ®ўл© жЁЄ«7 b0-®ЄЁб«ҐЁп. ‚ १г«мв ⥠ҐбЄ®«мЄЁе Ї®б«Ґ¤®ў ⥫м- ле жЁЄ«®ў ®ЄЁб«ҐЁп ўбп гЈ«Ґа®¤ п жҐЇм ЄвЁўЁа®ў ®© ¦Ёа®© ЄЁб«®вл а б饯«пҐвбп ¤® "n" ¬®«ҐЄг« жҐвЁ«-Љ®Ђ, ЇаЁзҐ¬ § зҐ- ЁҐ "n" ®ЇаҐ¤Ґ«пҐвбп зЁб«®¬ ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ ў Ёб室®© ¦Ёа®© ЄЁб«®вҐ. ќҐаЈҐвЁзҐбЄЁ© нд䥪⠮¤®Ј® жЁЄ« 7b0-®ЄЁб«ҐЁп ¬®¦® ®жҐ- Ёвм Ёбе®¤п Ё§ в®Ј®, ў 室Ґ жЁЄ« ®Ўа §говбп 1 ¬®«ҐЄг« 4 0”Ђ„Ќ42 Ё 1 ¬®«ҐЄг« ЌЂ„Ќ+Ќ . ЏаЁ Ёе Ї®бвгЇ«ҐЁЁ ў жҐЇм ¤ле ⥫мле дҐа¬Ґв®ў Ўг¤Ґв бЁвҐ§Ёа®ў вмбп 5 ¬®«ҐЄг« Ђ’” ( 2 + 3 ). …б«Ё ®Ўа §®ў ўиЁ©бп жҐвЁ«-Љ®Ђ Ўг¤Ґв ®ЄЁб«Ґ ў жЁЄ«Ґ ЉаҐЎб , в® Є«ҐвЄ Ї®«гзЁв ҐйҐ 12 ¬®«ҐЄг« Ђ’”. „«п б⥠ਮў®© ЄЁб«®вл б㬬 ஥ га ўҐЁҐ ҐҐ 7b0-®ЄЁб«ҐЁп 9Ё0¬ҐҐ9в 0Ё¤: 4ЪДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДї 4і0 4170Ќ4350‘Ћ-S-KoA + 8 ЌЂ„5+0 + 8 Ђ„ + 8 HS-KoA + 8 H420O ДДДД>4 і 4і0 ДДДДДД> 9 CH430-CO-S-KoA + 8 ЌЂ„Ќ+Ќ5+0 + 8 ”Ђ„Ќ42 4АДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД0Д4Щ ќҐаЈҐвЁзҐбЄЁ© нд䥪⠮ЄЁб«ҐЁп ўлб襩 ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ЇаЁ гб«®ўЁЁ, зв® ўҐбм ®Ўа §гойЁ©бп жҐвЁ«-Љ®Ђ бЈ®а Ґв ў жЁЄ«Ґ ЉаҐЎ- б , ¬®¦® а ббзЁв вм Ї® га ўҐЁо: n n • = ( ДДД Д 1)е5 + ДДД е 12 , Ј¤Ґ "n" - зЁб«® ⮬®ў гЈ- 2 2 «Ґа®¤ ў ᮥ¤ЁҐЁЁ ђ бзҐвл9 0 Ї®Є §лў ов, зв® ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ б⥠ਮў®© ЄЁб«®- вл ў Є«ҐвЄҐ Ўг¤Ґв бЁвҐ§Ёа®ў вмбп 148 ¬®«ҐЄг« Ђ’”. ЏаЁ а бзҐвҐ нҐаЈҐвЁзҐбЄ®Ј® Ў « б ®ЄЁб«ҐЁп Ё§ нв®Ј® Є®«ЁзҐб⢠㦮 ЁбЄ«озЁвм 2 ¬ Єа®наЈЁзҐбЄЁе нЄўЁў «Ґв , § ва зЁў Ґ¬ле ЇаЁ Є- вЁў жЁЁ ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ( ў 室Ґ ЄвЁў жЁЁ Ђ’” а б饯«пҐвбп ¤® ЂЊ” Ё 2 Ќ430ђЋ440). ЄЁ¬ ®Ўа §®¬, ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ б⥠ਮў®© ЄЁб- «®вл Є«ҐвЄ Ї®«гзЁв 146 ¬®«ҐЄг« Ђ’”. „«п ба ўҐЁп: ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ 3 ¬®«ҐЄг« Ј«оЄ®§л, ᮤҐа¦ - йЁе в Є¦Ґ 18 ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ , Є«ҐвЄ Ї®«гз Ґв в®«мЄ® 114 ¬®«Ґ- Єг« Ђ’”, в.Ґ. ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл пў«повбп Ў®«ҐҐ ўлЈ®¤л¬ нҐаЈҐвЁзҐбЄЁ¬ в®Ї«Ёў®¬ ¤«п Є«Ґв®Є Ї® ба ўҐЁо б ¬®®б е аЁ- ¤ ¬Ё. Џ®-ўЁ¤Ё¬®¬г, нв® ®Ўбв®п⥫мбвў® пў«пҐвбп ®¤®© Ё§ Ј« ў- ле ЇаЁзЁ в®Ј®, зв® нҐаЈҐвЁзҐбЄЁҐ १Ґаўл ®аЈ Ё§¬ ЇаҐ¤б- в ў«Ґл ЇаҐЁ¬гйҐб⢥® ў ўЁ¤Ґ ваЁ жЁ«Ј«ЁжҐаЁ®ў, Ґ Ј«ЁЄ®- ЈҐ . ЋЎйҐҐ Є®«ЁзҐбвў® бў®Ў®¤®© нҐаЈЁЁ, 뤥«по饥бп ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ 1 ¬®«п б⥠ਮў®© ЄЁб«®вл б®бв ў«пҐв ®Є®«® 2632 ЄЄ «, Ё§ Ёе Є Ї«Ёў Ґвбп ў ўЁ¤Ґ нҐаЈЁЁ ¬ Єа®наЈЁзҐбЄЁе бўп- §Ґ© бЁвҐ§Ёа®ў ле ¬®«ҐЄг« Ђ’” ®Є®«® 1100 ЄЄ «.’ ЄЁ¬ ®Ўа §®¬, ЄЄг¬г«ЁагҐвбп ЇаЁ¬Ґа® 40% ўбҐ© ўл¤Ґ«по饩бп бў®Ў®¤®© нҐа- ЈЁЁ. ‘Є®а®бвм7 b0-®ЄЁб«ҐЁп ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ®ЇаҐ¤Ґ«пҐвбп, ®-ЇҐаўле, Є®жҐва жЁҐ© ¦Ёале ЄЁб«®в ў Є«ҐвЄҐ Ё, ®-ўв®але, ЄвЁў®бвмо ҐиҐ© жЁ«-Љ®Ђ:Є аЁвЁ- жЁ«ва бдҐа §л. ЂЄвЁў- ®бвм дҐа¬Ґв гЈҐв Ґвбп ¬ «®Ё«-Љ®Ђ. Ќ б¬лб«Ґ Ї®б«Ґ¤ҐЈ® аҐ- Јг«пв®а®Ј® ¬Ґе Ё§¬ ¬л ®бв ®ўЁ¬бп ҐбЄ®«мЄ® Ї®§¤ҐҐ, Є®Ј¤ Ўг¤Ґ¬ ®Ўб㦤 вм Є®®а¤Ё жЁо Їа®жҐбб®ў ®ЄЁб«ҐЁп Ё бЁвҐ§ ¦Ёа- ле ЄЁб«®в ў Є«ҐвЄҐ. 2.1.2. Ћб®ЎҐ®бвЁ ®ЄЁб«ҐЁп ¦Ёале ЄЁб«®в б ҐзҐвл¬ зЁб«®¬ ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ Ё Ґ - блйҐле ¦Ёале ЄЁб«®в ЋЄЁб«ЁвҐ«мл© а бЇ ¤ ¦Ёале ЄЁб«®в б ҐзҐвл¬ зЁб«®¬ ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ Ё¤Ґв в Є¦Ґ Їг⥬7 b0-®ЄЁб«ҐЁп, ® § Є«озЁ- ⥫쮬 нв ЇҐ Ё§ нвЁе ᮥ¤ЁҐЁ© ®Ўа §гҐвбп Їа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ, Ё¬ҐойЁ© бў®Ґ¬ б®бв ўҐ 3 ⮬ гЈ«Ґа®¤ . Џа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ Ґ ¬®¦Ґв Ё ®ЄЁб«пвмбп Їг⥬7 b0-®ЄЁб«ҐЁп - Ґ®Ўе®¤Ё¬® ᮥ¤ЁҐЁҐ ¬ЁЁ¬г¬ б 4 ⮬ ¬Ё гЈ«Ґа®¤ , Ё ®ЄЁб«пвмбп ў жЁЄ«Ґ ЉаҐЎб , Ї®бЄ®«мЄг ҐЈ® ¬®Јгв Ї®бвгЇ вм «Ёим ¤ўгегЈ«Ґа®¤лҐ ®бв вЄЁ жҐвЁ« . ‚ Є«ҐвЄ е бгйҐбвўгҐв бЇҐжЁ «мл© Їгвм ®ЄЁб«ҐЁп Їа®ЇЁ®- Ё«-Љ®Ђ, 室Ґ Є®в®а®Ј® ¬®Јгв ®ЄЁб«пвмбп Ё Їа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ, ®Ў- а §гойЁҐбп ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ гЈ«Ґа®¤ле бЄҐ«Ґв®ў ҐЄ®в®але ¬Ё®- ЄЁб«®в: Ђ’” Ђ„”+” Ќ43 +‘Ћ420 АДДДДДДЩ 4 0 і Ќ430-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA ДДДДДДДДДДДДДДДД> ЋЋЌ-‘Ќ-‘Ћ4~0S-KoA4 Д0ДД> (Џа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ) 4Џа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ-0 ( ЊҐвЁ«¬ «®Ё«-Љ®Ђ) 4Є аЎ®ЄбЁ« § ДДДДДДДДДДДДДДДД> ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ4~0Љ®Ђ ДДДДД> ЁЄ« ЉаҐЎб 4ЊҐвЁ«¬ «®Ё«-Љ®Ђ-0 ( ‘гЄжЁЁ«-Љ®Ђ ) 4¬гв § ”Ґа¬Ґв Їа®ЇЁ®Ё«-Љ®Ђ-Є аЎ®ЄбЁ« § пў«пҐвбп ЎЁ®вЁ-§ ўЁ- бЁ¬л¬ дҐа¬Ґв®¬. ‚ бў®о ®зҐаҐ¤м ў бвагЄвгаг ¬ҐвЁ«¬ «®Ё«-Љ®Ђ - ¬гв §л 室Ёв Є®Ў ¬Ё¤л© Є®д Єв®а; Ї®н⮬㠯ਠ1 0Ґ¤®бв вЄҐ ў ®аЈ Ё§¬Ґ Ёв ¬Ё ‚4120 аги Ґвбп ЇаҐўа 饨Ґ ¬ҐвЁ«¬ «®Ё«-Љ®Ђ бгЄжЁЁ«-Љ®Ђ Ё б ¬®з®© зЁ Ґв ўл¤Ґ«пвмбп Ї®ўл襮Ґ Є®«Ё- зҐбвў® Ё Їа®ЇЁ® в 1,0 Ё ¬ҐвЁ«¬ «® в . ЋЇаҐ¤Ґ«ҐЁҐ ᮤҐа¦ Ёп нвЁе ᮥ¤ЁҐЁ© ў ¬®зҐ ЇаҐ¤бв ў«пҐв б®Ў®© жҐл© вҐбв ¤«п ¤Ё- Ј®бвЁЄЁ 4120-¤ҐдЁжЁвле б®бв®пЁ©. ЏаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ Ґ блйҐле ¦Ёале ЄЁб«®в, ЇаЁ¬Ґа, ®«ҐЁ- ®ў®© Ё«Ё Ї «м¬Ёв®®«ҐЁ®ў®©, Ё¬Ґой пбп ў Ёе б®бв ўҐ ¤ў®© п гЈ«Ґа®¤-гЈ«Ґа®¤ п бўп§м Ї®б⥯Ґ® б¬Ґй Ґвбп Є Є аЎ®ЄбЁ«м®¬г Є®жг ¬®«ҐЄг«л Ё ў १г«мв ⥠ҐбЄ®«мЄЁе жЁЄ«®ў7 b0-®ЄЁб«ҐЁп ®Ў- а §гҐвбп ®Ё«-Љ®Ђ ў Є®в®а®¬, ў®-ЇҐаўле, ¤ў®© п бўп§м е®- ¤Ёвбп ¬Ґ¦¤г ваҐвмЁ¬ Ё зҐвўҐавл¬ в®¬ ¬Ё гЈ«Ґа®¤ , , ў®-ўв®але, нв ¤ў®© п бўп§м Ё¬ҐҐв жЁб-Є®дЁЈга жЁо. Ћ¤ Є® ў Є«ҐвЄ е бвм бЇҐжЁ «мл© дҐа¬Ґв Ё§ Є« бб Ё§®¬Ґа §, Є®в®ал© ЇҐаҐў®¤Ёв ¤ў®©го бўп§м ў гЈ«Ґа®¤®¬ а ¤ЁЄ «Ґ ЄЁб«®вл Ё§ Ї®«®¦ҐЁп 3,4 ў Ї®«®¦ҐЁҐ 2,3 Ё Ё§¬ҐпҐв жЁб-Є®дЁЈга жЁо ®в®бЁвҐ«м® ¤ў®©®© бўп§Ё ва б-Є®дЁЈга жЁо. ‡ бзҐв ¤Ґ©бвўЁп нв®© Ё§®¬Ґа §л ЇаҐ®¤®«Ґў овбп бвҐаҐ®еЁ¬ЁзҐбЄЁҐ § ва㤥Ёп , ®§ЁЄ ойЁҐ ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ Ґ блйҐле ¦Ёале ЄЁб«®в. 2.2."Њ®ЎЁ«Ё§ жЁп" ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤®ў ¦Ёа®ў®© вЄ Ё Ё Їа®Ў«Ґ¬ ва бЇ®ав ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ‚ Ї®бв Ўб®аЎжЁ®®¬ ЇҐаЁ®¤Ґ Ё¤Ґв ¬®ЎЁ«Ё§ жЁп нҐаЈҐвЁзҐб- ЄЁе १Ґаў®ў ®аЈ Ё§¬ , ў ⮬ зЁб«Ґ ¬®ЎЁ«Ё§ жЁп १Ґаўле ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤®ў ¦Ёа®ў®© вЄ Ё. ЋЎа §гойЁҐбп ў 室Ґ ¬®ЎЁ«Ё§ жЁЁ лбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл зҐаҐ§ ¬Ґ¬Ўа л «ЁЇ®жЁв®9ў0 Ї®бвгЇ ов ў Єа®ўп®Ґ агб«® Ё ў Є®¬Ї«ҐЄбҐ б «мЎг¬Ё ¬Ё ЇҐаҐ®бпвбп б в®Є®¬ Єа®ўЁ а §«ЁзлҐ ®аЈ л Ё вЄ Ё. ’ ¬ ®Ё Їа®ЁЄ ов зҐаҐ§ аг¦лҐ Є«Ґв®злҐ ¬Ґ¬Ўа л ўгвам Є«Ґв®Є Ё бўп§лў овбп б бЇҐ- жЁ «мл¬ в Є §лў Ґ¬л¬ Z-ЎҐ«Є®¬. ‚ Є®¬Ї«ҐЄбҐ б нвЁ¬ ўгваЁЄ- «Ґв®зл¬ ЎҐ«Є®¬-ЇҐаҐ®бзЁЄ®¬ ®Ё ЇҐаҐ¬Ґй овбп ў жЁв®§®«Ґ Є ¬Ґбвг Ёе ЁбЇ®«м§®ў Ёп. Љ®жҐва жЁп ҐнбвҐаЁдЁжЁа®ў ле ( Ё зҐ бў®Ў®¤ле ) лбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ў Ї« §¬Ґ Єа®ўЁ в®й Є б®бв ў«пҐв 0,68-0,88 ¬Њ/«. ЋЁ ®зҐм Ўлбва® ®Ў¬ҐЁў овбп ў Єа®ўЁ -- ўаҐ¬п Ёе Ї®«г¦Ё§Ё ( Ё«Ё Ї®«гЇҐаЁ®¤ Ёе бгйҐбвў®ў Ёп) ў агб«Ґ Єа®ўЁ б®бв ў«пҐв ®Є®«® 4 ¬Ёгв. ‡ бгвЄЁ б в®Є®¬ Єа®ўЁ ЇҐаҐ®бЁвбп ¤® 150 Ј ¦Ёале ЄЁб«®в. Љбв вЁ Ј®ў®ап, нв ўҐ«ЁзЁ ЇаҐўли Ґв ўҐ«ЁзЁг бгв®з®Ј® Ї®бвгЇ«ҐЁп «ЁЇЁ¤®ў ў ®аЈ Ё§¬, зв® бўЁ¤ҐвҐ«мбвўгҐв ® ⮬, зв® § зЁвҐ«м п з бвм ва бЇ®авЁа㥬ле Єа®ўмо ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб- «®в пў«повбп Їа®¤гЄв®¬ Ёе ЎЁ®бЁвҐ§ ў ®аЈ Ё§¬Ґ Ё§ гЈ«Ґў®¤®ў Ё«Ё гЈ«Ґа®¤ле бЄҐ«Ґв®ў ¬Ё®ЄЁб«®в. ‚ гб«®ўЁпе ¤«ЁвҐ«м®© ЁвҐбЁў®© а Ў®вл, вॡго饩 Ў®«м- иЁе нҐаЈ®§ ва в, ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл, Ї®бвгЇ ойЁҐ Ё§ ¦Ёа®ўле ¤ҐЇ®, бв ®ўпвбп ®б®ўл¬ ўЁ¤®¬ "нҐаЈҐвЁзҐбЄ®Ј® в®Ї«Ёў ". ‡ 票Ґ Ёе Є Є нҐаЈҐвЁзҐбЄ®Ј® в®Ї«Ёў ҐйҐ Ў®«ҐҐ ў®§а бв Ґв ЇаЁ Ґ¤®б- в вЄҐ Ј«оЄ®§л ў Є«ҐвЄ е ®аЈ ®ў Ё вЄ Ґ©, ЇаЁ¬Ґа ЇаЁ б е а- ®¬ ¤Ё ЎҐвҐ Ё«Ё Ј®«®¤ ЁЁ. Ћ¤ Є® ЇгвЁ нд䥪⨢®Ј® ЁбЇ®«м§®ў Ёп Є«ҐвЄ ¬Ё ўлб- иЁе ¦Ёале ЄЁб«®в, Ї®бвгЇ ойЁе Ё§ Єа®ўп®Ј® агб« , ўбв Ґв в Є §лў Ґ¬л© "¤Ёддг§Ё®л© Ў амҐа". ‘гвм нв®Ј® пў«ҐЁп ў б«Ґ¤го- 饬: ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл бў®Ґ¬ ЇгвЁ Ё§ Єа®ўп®Ј® 9а0гб« ў Є«ҐвЄЁ ¤®«¦л Їа®©вЁ зҐаҐ§ ЈЁ¤а®дЁ«мго д §г ¬Ґ¦Є«Ґв®з®© баҐ- ¤л. Ќ® ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл Ґ а бвў®аЁ¬л ў ў®¤Ґ Ё бЄ®а®бвм Ёе ¤ўЁ¦ҐЁп зҐаҐ§ ¬Ґ¦Є«Ґв®зго б।㠮Ја ЁзҐ . „ ¦Ґ Ґб«Ё бзҐбвм,зв® зҐаҐ§ ¬Ґ¦Є«Ґв®з®Ґ ўҐйҐбвў® ®Ё Ё¤гв, ®бв ў пбм ў Є®¬Ї«ҐЄбҐ б «мЎг¬Ё ¬Ё (ЇаЁ¬Ґа® 4% бҐе «мЎг¬Ё®ў Ї« §¬л Єа®ўЁ ў вҐзҐЁҐ з б Ї®ЄЁ¤ ов агб«® Єа®ўЁ Ё в Є®Ґ ¦Ґ Ёе Є®«Ё- зҐбвў® ®§ўа й Ґвбп ў агб«® Єа®ўЁ б «Ё¬д®©), в® Ё ў н⮬ б«г- з Ґ бЄ®а®бвм Ёе ¤ўЁ¦ҐЁп зҐаҐ§ ¬Ґ¦Є«Ґв®зл© ¬ ваЁЄб ®бв Ґвбп пў® Ґ¤®бв в®з®©. ‚л室®¬ Ё§ Ї®«®¦ҐЁп пў«пҐвбп ЇаҐ®Ўа §®ў ЁҐ ¦Ёале ЄЁб- «®в ў ЇҐзҐЁ ў ᮥ¤ЁҐЁп б ҐЎ®«ми®© ¬®«ҐЄг«па®© ¬ бб®©, а бвў®аЁ¬лҐ ®¤Ґ:7 b0-2ЈЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа в0 Ё 2 жҐв® жҐв в0, Є®в®алҐ Ё§ ЇҐзҐЁ Ї®бвгЇ ов ®Їпвм ¦Ґ ў Єа®ўм, § ⥬ Ё§ Єа®ўЁ Ё¤гв ў ®аЈ л Ё вЄ Ё. …бвҐ9б0вᢥ®, ¤«п Ёе ¤Ёддг§Ё®®Ј® Ў амҐа Ґ бгйҐбвўгҐв Ё ®Ё б«г¦ в нддҐЄвЁўл¬ нҐаЈҐвЁзҐбЄЁ¬ в®Ї«Ёў®¬. ⨠ᮥ¤ЁҐЁп Ї®«гзЁ«Ё §ў ЁҐ - 2 жҐв®®ўлҐ ⥫ 0. Љ жҐв®®- л¬ вҐ« ¬ Єа®¬Ґ 㦥 2 гЇ®¬пгвле ЄЁб«®в ®в®бЁвбп в Є¦Ґ 2 жҐ0- 2в®0. в® ¦Ґ ўаҐ¬п Ё ў ЈҐЇ в®жЁвл ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл Ї®бвг- Ї ов, ¬Ёгп ¤Ёддг§Ё®л© Ў амҐа, Ї®бЄ®«мЄг ЈҐЇ в®жЁвл ў ЇҐзҐ- ®зле бЁгб е ҐЇ®б।б⢥® Є®в ЄвЁагов б Єа®ўмо. 2.3. ЃЁ®бЁвҐ§ Ё ®ЄЁб«ЁвҐ«мл© а бЇ ¤ жҐв®®ўле ⥫ †ЁалҐ ЄЁб«®вл, Ї®бвгЇ ойЁҐ ў ЈҐЇ в®жЁвл, ЄвЁўЁаговбп Ё Ї®¤ўҐаЈ овбп7 b0-®ЄЁб«ҐЁо б ®Ўа §®ў ЁҐ¬ жҐвЁ«-Љ®Ђ. ¬Ґ® нв®в жҐвЁ«-Љ®Ђ ЁбЇ®«м§гҐвбп ¤«п бЁвҐ§ жҐв®®ўле ⥫: жҐв®- жҐв в ,7 b0-ЈЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа в Ё жҐв® , Ї® Ё¦Ґ б«Ґ¤го饩 б奬Ґ: HS-KoA CH430-CO4~0S-KoA 4^ АДДДДДДДДДЩ Ќ430-‘Ћ4~0S-KoA ДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД> Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA ДДД> 4ЂжҐвЁ«-Љ®Ђ- жҐвЁ«-0 жҐв® жҐвЁ«-Љ®Ђ 4ва бдҐа § HS-KoA Ќ430‘Ћ4~0S-KoA 4^0 Ќ43 АДДДДДДДДДДДЩ ДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД> ЋЋЌ-‘Ќ420-‘-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA 7b0-4ѓЁ¤а®ЄбЁ,7b4-¬ҐвЁ«Ј«гв -0 4аЁ«-Љ®Ђ-бЁвҐв § 0 ЋЌ 7b0-ЈЁ¤а®ЄбЁ,7b0-¬ҐвЁ«Ј«гв аЁ«-Љ®Ђ Џа®¤®«¦ҐЁҐ б奬л: Ќ43 ЋЋЌ-‘Ќ420-‘-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-KoA ЋЌ 7b0-ЈЁ¤а®ЄбЁ,7b0-¬ҐвЁ«Ј«гв аЁ«-Љ®Ђ 7b0-4ѓЁ¤а®ЄбЁ,7b4-¬ҐвЁ«- 4Ј«гв аЁ«-Љ®Ђ-«Ё § 4і CЌ430-‘Ћ-‘Ќ42-0‘ЋЋЌ <ДДДДБДДДДДДД> ‘Ќ430-‘Ћ4~0SKoA 2 жҐв® жҐв в0 4+0 жҐвЁ«-Љ®Ђ 4ЂжҐв® жҐв ⤥-0 ЪДД ЌЂ„ 4Є аЎ®ЄбЁ« § 0 і і і4 + АДДД>ЌЂ„Ќ+Ќ CЌ430-‘Ћ-‘Ќ430 + Ћ420 <ДДЩ АДДДДДДДДДДДДДДДДД> CH430-CH-CЌ420-‘ЋЋЌ 2 жҐв®0 7b0-4ѓЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа в-0 і 4¤ҐЈЁ¤а®ЈҐ § 0 OH 7b2-ЈЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа в ЋЎа §®ў ўиЁҐбп жҐв®®ўлҐ ⥫ Ї®бвгЇ ов Ё§ ЈҐЇ в®жЁв®ў ў Єа®ўм Ё а §®бпвбп Є Є«ҐвЄ ¬ а §«Ёзле ®аЈ ®ў. ќв®в Їа®жҐбб ў в®© Ё«Ё Ё®© ¬ҐаҐ Ё¤Ґв Ї®бв®п® Ё жҐв®®ўлҐ ⥫ Ї®бв®п® ЇаЁбгвбвўгов Єа®ўЁ ў Є®жҐва жЁЁ ¤® 30 ¬Ј/«. …¦Ґбгв®з®Ґ Ёе 뤥«ҐЁҐ б ¬®з®© Ґ ЇаҐўли Ґв 20 ¬Ј. ЂжҐв®®ўлҐ ⥫ ў ®а¬Ґ ¤®бв в®з® е®а®и® гвЁ«Ё§Ёаговбп Є«ҐвЄ ¬Ё ЇҐаЁдҐаЁзҐбЄЁе вЄ Ґ©, ў ®б®ЎҐ®бвЁ нв® Є б Ґвбп бЄҐ«Ґвле ¬лиж Ё ¬Ё®Є а¤ , Є®в®алҐ § зЁвҐ«мго з бвм 㦮© Ё¬ нҐаЈЁЁ Ї®«гз ов § бзҐв ®ЄЁб«ҐЁп жҐв®®ўле ⥫. ‹Ёим Є«ҐвЄЁ жҐва «м®© Ґаў®© бЁбвҐ¬л ў ®Ўлзле гб«®ўЁпе Їа ЄвЁ- зҐбЄЁ Ґ гвЁ«Ё§Ёагов жҐв®®ўлҐ ⥫ , ®¤ Є® ЇаЁ Ј®«®¤ ЁЁ ¤ - ¦Ґ Ј®«®ў®© ¬®§Ј ®в 1/2 ¤® 3/4 бў®© Ї®вॡ®бвЁ ў нҐаЈЁЁ ¬®- ¦Ґв 㤮ў«Ґвў®апвм § бзҐв ®ЄЁб«ҐЁп жҐв®®ўле ⥫. ЂжҐв® жҐв в,Ї®бвгЇ ойЁ© ў Є«ҐвЄЁ а §«Ёзле вЄ Ґ©, ЇаҐ¦¤Ґ ᥣ® Ї®¤ўҐаЈ Ґвбп ЄвЁў жЁЁ б Ї®¬®ймо ®¤®Ј® Ё§ ¤ўге ў®§¬®¦- ле ¬Ґе Ё§¬®ў: . ЂЊ”+”4~0” AT” ^ +ЌS-KoA АДДДДЩ ЪДДДДДДДДДДДДДДДДДД> Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-Љ®Ђ 4 0 4’Ё®ЄЁ § Ќ430-‘Ћ-‘Ќ429-0‘ЋЋЌ ДДДДДґ 4 0 4 0 4’Ё д®а § АДДДДДДДДДДДДДДДДДД> Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-Љ®Ђ ЪДДДДДДДДДДДДї бгЄжЁЁ«-Љ®Ђ і бгЄжЁ в ЋЎа §®ў ўиЁ©бп жҐв® жҐвЁ«-Љ®Ђ а б饯«пҐвбп ¤ўҐ ¬®«ҐЄг«л жҐвЁ«-Љ®Ђ: Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ-S-Љ®Ђ + HS-KoA ДДДДДДДДДД> 2 CH430-CO-S-KoA , 4’Ё®« § Ї®бвгЇ ойЁҐ ¤ «мҐ©иҐ¬ ў жЁЄ« ЉаҐЎб , Ј¤Ґ жҐвЁ«млҐ ®бв вЄЁ ®ЄЁб«повбп ¤® ‘Ћ42 0Ё Ќ420Ћ. Ћб®ўл¬ Їг⥬ ЄвЁў жЁЁ жҐв® жҐв в ў Є«ҐвЄ е пў«пҐвбп Їгвм б гз бвЁҐ¬ вЁ д®а §л. ‚ ЈҐЇ в®жЁв е Ґв нв®Ј® дҐа¬Ґв . ¬Ґ® Ї®н⮬㠮Ўа §®ў ўиЁ©бп ў ЈҐЇ в®жЁв е жҐв® жҐв в ў Ёе Ґ ЄвЁўЁагҐвбп Ё Ґ ®ЄЁб«пҐвбп, ⥬ б ¬л¬ б®§¤ овбп гб«®ўЁп ¤«п " нЄбЇ®ав " жҐв® жҐв в Ё§ ЈҐЇ в®жЁв®ў ў Єа®ўм. 7b0-ѓЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа в ў Є«ҐвЄ е ЇаҐ¤ў аЁвҐ«м® ®ЄЁб«пҐвбп б гз бвЁҐ¬ ЌЂ„5+0 ў жҐв® жҐв в. в ॠЄжЁп Є в «Ё§ЁагҐвбп дҐа- ¬Ґв®¬ 7b0-1ЈЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа ⤥ЈЁ¤а®ЈҐ §®©0. Џ® Ё¬ҐойЁ¬бп ў «ЁвҐа вгॠᢥ¤ҐЁп¬ жҐв® в Є¦Ґ ¬®¦Ґв ®ЄЁб«пвмбп Є«ҐвЄ е ЇҐаЁдҐаЁзҐбЄЁе ®аЈ ®ў. ®§¬®¦л ¤ў ў - аЁ в Ј® ®ЄЁб«ҐЁп: ў®-ЇҐаўле, ® ¬®¦Ґв а б饯«пвмбп ¤® 9 0жҐ- вЁ«м®Ј® Ё д®а¬Ё«м®Ј® ®бв вЄ®ў; ў®-ўв®але, зҐаҐ§ Їа®Ї ¤Ё®« ® ¬®¦Ґв ЇаҐўа й вмбп ў ЇЁагў в. ‚ нЄбЇҐаЁ¬Ґв е Єалб е Ўл«® Ї®Є § ®, зв® ¬ҐзҐлҐ в®- ¬л гЈ«Ґа®¤ Ё§ жҐв® ¬®Јгв Ї®пў«пвмбп ў Ј«оЄ®§Ґ. ќв® ў бў®о ®зҐаҐ¤м ®§ з Ґв, з⮠⮬л гЈ«Ґа®¤ Ё§ жҐвЁ«-Љ®Ђ ¬®Јгв Ёб- Ї®«м§®ў вмбп ®аЈ Ё§¬Ґ 9 0Єалбл ¤«п бЁвҐ§ Ј«оЄ®§л, е®вп бЄ®- а®бвм нв®Ј® Їа®жҐбб г Єалб ҐўҐ«ЁЄ . Џа®Ёб室пв «Ё Ї®¤®ЎлҐ ЇаҐўа йҐЁп ®аЈ Ё§¬Ґ 祫®ўҐЄ 1 Д 0Ї®Є ҐйҐ ҐЁ§ўҐбв®. ЂжҐв®®ўлҐ ⥫ , Є Ї«Ёў пбм ў Єа®ўЁ Ё ў вЄ пе, ®Є §лў - ов ЁЈЁЎЁаго饥 ¤Ґ©бвўЁҐ «ЁЇ®«Ё§, ў ®б®ЎҐ®бвЁ нв® Є б Ґв- бп а б饯«ҐЁп ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤®ў ў «ЁЇ®жЁв е. ЃЁ®«®ЈЁзҐбЄ п а®«м нв®Ј® ॣг«пв®а®Ј® ¬Ґе Ё§¬ бв ®ўЁвбп Ї®пв®©, Ґб«Ё ЇаЁ- пвм ў® Ё¬ ЁҐ, зв® жв® жҐв в Ё ЈЁ¤а®ЄбЁЎгвЁа ⠯।бв ў«п- ов б®Ў®© ¤®бв в®з® бЁ«млҐ ®аЈ ЁзҐбЄЁҐ ЄЁб«®вл, ў бўп§Ё б 祬 Ёе Ё§Ўлв®з®Ґ Є®Ї«ҐЁҐ ў Єа®ўЁ ЇаЁў®¤Ёв Є а §ўЁвЁо жЁ- ¤®§ . ‘Ё¦ҐЁҐ га®ўп «ЁЇ®«Ё§ ў Є«ҐвЄ е ¦Ёа®ў®© вЄ Ё ЇаЁў®- ¤Ёв Є 㬥миҐЁо ЇаЁв®Є ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ў ЈҐЇ в®жЁвл Ё Є бЁ¦ҐЁо бЄ®а®бвЁ ®Ўа §®ў Ёп жҐв®®ўле ⥫ Ё, б«Ґ¤®ў ⥫м®, бЁ¦ҐЁо Ёе ᮤҐа¦ Ёп ў Єа®ўЁ. 2.4. ЋЄЁб«ҐЁҐ Ј«ЁжҐа®« ‘ў®Ў®¤л© Ј«ЁжҐа®«, ®Ўа §гойЁ©бп ў Є«ҐвЄ е ЇаЁ ЈЁ¤а®«Ё§Ґ १Ґаўле ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤®ў, Ё«Ё Ї®бвгЇЁўиЁ© ў® гваҐоо б।㠮࣠Ё§¬ Ё§ ЄЁиҐзЁЄ , ў Є«ҐвЄ е ¬®¦Ґв ®ЄЁб«пвмбп Ї® б奬Ґ: Ђ„” ЌЂ„Ќ+Ќ5+ Ђ’” 1^0 ЌЂ„5+0 1^ АДДДДДДЩ АДДДДДДДДЩ «ЁжҐа®« ДДДДДДДДДДДДДДДД> ѓ«ЁжҐа®«-3-д®бд в ДДДДДДДДДДДДДД> 4ѓ«ЁжҐа®«ЄЁ § 0 4ѓ«ЁжҐа®«-3-д®б- 4д ⤥ЈЁ¤а®ЈҐ § 2Ђ„”+” 2Ђ’” ЌЂ„Ќ+Ќ5+ 0ЌЂ„Ќ+Ќ5+ ЌЂ„5+0 і ^ ^5 2 5 0ЌЂ„5+0 ^ 3-д®бд®-4 2 0АДДБДДДДДДБДДДДДДЩ5 2-0‘Ћ425 4 5АДДДДДЩ ДД>Ј«ЁжҐаЁ®ўл© ДДД ДДД ДДД ДДД ДДДД>2 0 ЏЁагў в 4ДД0ДДДДДДДДДДДДД> «м¤ҐЈЁ¤ 5 2ќв Їл Ј«ЁЄ®«Ё§ ЏЁа㢠⤥ЈЁ¤- 2а®ЈҐ §л© 2Є®¬Ї«ҐЄб 2–ЁЄ« ЉаҐЎб Ё 楯м ДДДД> ЂжҐвЁ«-Љ®Ђ 2 0 ДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД> 4 0CO420 + H420O 2¤ле ⥫мле дҐа¬Ґв®ў ќҐаЈҐвЁзҐбЄ п нд䥪⨢®бвм ®ЄЁб«ҐЁп Ј«ЁжҐа®« : ‘ЁвҐ§ Ђ’” § бзҐв бгЎбва в®Ј® ®ЄЁб«ЁвҐ«м®Ј® д®бд®аЁ«Ёа®- Ёп - 2 Ђ’” + ѓ’” ‘ЁвҐ§ Ђ’” § бзҐв ®ЄЁб«ЁвҐ«м®Ј® д®бд®аЁ«Ёа®ў Ёп ў 楯Ё ¤ле ⥫мле дҐа¬Ґв®ў: 6 ЌЂ„Ќ+Ќ5+0 ДД> 18 Ђ’” + ”Ђ„Ќ420ДД> 2 Ђ’”, в.Ґ. ¬ ЄбЁ¬г¬ 20 Ђ’” ’ ЄЁ¬ ®Ўа §®¬4,0ЇаЁ Ї®«®¬ ®ЄЁб«ҐЁЁ Ј«ЁжҐа®« ў Є«ҐвЄҐ Ўг- ¤Ґв бЁвҐ§Ёа®ў ® ¬ ЄбЁ¬г¬ 23 ¬®«ҐЄг«л Ђ’”. ‡ ўлзҐв®¬ 1 Ё§- а б室®ў ®© ЄвЁў жЁо Ј«ЁжҐа®« ¬®«ҐЄг«л Ђ’” Ї®«л© ўл室 Ђ’” ЇаЁ ®ЄЁб«ҐЁЁ Ј«ЁжҐа®« б®бв ўЁв 22 Ђ’”. ‘«Ґ¤гҐв Ё¬Ґвм ў Ё¤г, зв® ¤®«о Ј«ЁжҐа®« ЇаЁе®¤Ёвбп «Ёим ®в 3% ¤® 5% ®в ®ЎйҐ© ¬ ббл ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤®ў, Ї®н⮬г бЄ®«м-«ЁЎ® бгйҐб⢥®Ј® ўЄ« ¤ ў ®ЎҐбЇҐзҐЁЁ нҐаЈЁҐ© Є«Ґв®Є а §«Ёзле ®аЈ ®ў Ё вЄ Ґ© ®ЄЁб«ҐЁҐ Ј«ЁжҐа®« ў®бЁвм Ґ ¬®- ¦Ґв. 2.5. ќ¤®ЈҐл© бЁвҐ§ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ‚ ®аЈ е Ё вЄ пе 祫®ўҐЄ бЁвҐ§Ёаговбп Ї®звЁ ўбҐ Ґ®Ў- 室Ё¬лҐ ¤«п ®аЈ Ё§¬ 4 0ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл, § ЁбЄ«о票Ґ¬ нббҐжЁ «мле Ї®«ЁҐ®ўле ¦Ёале ЄЁб«®в. ќвЁ ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб- «®вл ЁбЇ®«м§говбп ў Є«ҐвЄ е ®Ўлз® ¤«п бЁвҐ§ Ў®«ҐҐ б«®¦ле «ЁЇЁ¤®ў, в ЄЁе Є Є ваЁЈ«ЁжҐаЁ¤л, д®бд®«ЁЇЁ¤л Ё«Ё бдЁЈ®«ЁЇЁ¤л. €бе®¤л¬ б®Ґ¤ЁҐЁҐ¬ ¤«п бЁвҐ§ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в пў- «пҐвбп жҐвЁ«-Љ®Ђ, Є®в®ал© ¬®¦Ґв ®Ўа §®ўлў вмбп ў Є«ҐвЄ е Ё§ а §«Ёзле ᮥ¤ЁҐЁ©. ‘ нв®© 楫мо ЁбЇ®«м§гҐвбп ў ®б®ў®¬ жҐвЁ«-Љ®Ђ, ®Ўа §гойЁ©бп ЇаЁ ®ЄЁб«ЁвҐ«м®¬ а б饯«ҐЁЁ ¬®®б - е аЁ¤®ў, ®¤ Є® ў нв®в Їа®жҐбб ¬®¦Ґв ў®ў«ҐЄ вмбп Ё жҐвЁ«-Љ®Ђ, ®Ўа §®ў ўиЁ©бп ЇаЁ а б饯«ҐЁЁ гЈ«Ґа®¤ле бЄҐ«Ґв®ў ¬Ё®ЄЁб«®в. ‘ЁвҐ§ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в, Ї®-ўЁ¤Ё¬®¬г, ¬®¦Ґв Їа®вҐЄ вм Є«ҐвЄ е а §«Ёзле ®аЈ ®ў Ё вЄ Ґ©. ®¤ Є® ®б®ў п ¬ бб ᮥ¤ЁҐЁ© нв®Ј® Є« бб бЁвҐ§ЁагҐвбп ўбҐ ¦Ґ ў ЇҐзҐЁ Ё ў ¦Ё- а®ў®© вЄ Ё, ў ¦Ґ©иЁ¬ бгЎбва ⮬, Їа®¤гЄвл ¬Ґв Ў®«Ё§¬ Є®- в®а®Ј® ЁбЇ®«м§говбп ¤«п бЁвҐ§ «ЁЇЁ¤®ў, пў«пҐвбп Ј«оЄ®§ . ‘ ЁЎ®«м襩 ЁвҐбЁў®бвмо нв®в бЁвҐ§ Ё¤Ґв ў ЇҐаЁ®¤ Ўб®аЎжЁЁ Ј«оЄ®§л ¦Ґ«г¤®з®-ЄЁиҐз®¬ ва ЄвҐ, Є®Ј¤ Є®жҐва жЁп Ј«оЄ®- §л ў Єа®ўЁ Ї®ўлиҐ . ЂжҐвЁ«-Љ®Ђ, ЁбЇ®«м§гҐ¬л© ЇаЁ «ЁЇ®ЈҐҐ§Ґ, ®Ўа §гҐвбп ў ®б- ®ў®¬ ў ¬ вਪᥠ¬Ёв®е®¤аЁ© ЇаЁ ®ЄЁб«ЁвҐ«м®¬ ¤ҐЄ аЎ®ЄбЁ«Ё- а®ў ЁЁ ЇЁа®ўЁ®Ја ¤®© ЄЁб«®вл. ‘ЁвҐ§ ¦Ґ лбиЁе ¦Ёале ЄЁб- «®в Ё¤Ґв ў жЁв®§®«Ґ. “зЁвлў п, зв® гваҐпп ¬Ґ¬Ўа ¬Ёв®- 室਩ ҐЇа®Ёж Ґ¬ ¤«п жҐвЁ«-Љ®Ђ, ЇаҐ¦¤Ґ ўбҐЈ® Ґ®Ўе®¤Ё¬® а бᬮваҐвм бЁб⥬г ва бЇ®ав жҐвЁ«мле ®бв вЄ®ў Ё§ ¬ ваЁЄб ¬Ёв®е®¤аЁ© жЁв®§®«м. 2.5.1. ’а бЇ®ав жҐвЁ«мле ЈагЇЇ Ё§ ¬Ёв®е®¤аЁ© ў жЁв®§®«м ‚ ¬ вਪᥠ¬Ёв®е®¤аЁ© ЂжҐвЁ«-Љ®Ђ ў§ Ё¬®¤Ґ©бвўгҐв б ®Є- б «® жҐв ⮬ ( б¬. б奬г ) б ®Ўа §®ў ЁҐ¬ жЁва в - ®Ўлз п ॠЄжЁп жЁЄ« ЉаҐЎб , Є в «Ё§Ёа㥬 п 1жЁва вбЁв §®©0. –Ёва в ЇҐаҐ®бЁвбп Ё§ ¬ ваЁЄб ¬Ёв®е®¤аЁ© ў жЁв®§®«м б Ї®¬®ймо бЇҐ- жЁ «м®© ва бЇ®ав®© бЁб⥬л. ‚ жЁв®§®«Ґ жЁва в ЇаЁ гз бвЁЁ Ђ’” Ё HS-KoA а б饯«пҐвбп _ . жҐвЁ«-Љ®Ђ Ё ®Єб «® жҐв в, ॠЄ- жЁп Є в «Ё§ЁагҐвбп 1Ђ’”-жЁва в«Ё §®©0. ЋЎа §®ў ўиЁ©бп ®Єб «® жҐ- в в ЇаЁ гз бвЁЁ 1жЁв®§®«м®© ¬ « ⤥ЈЁ¤а®ЈҐ §л0 ў®ббв ў«Ёў - вбп ў ¬ « в, ЇаЁзҐ¬ ¤®®а®¬ ў®ббв ®ўЁвҐ«мле нЄўЁў «Ґв®ў лбвгЇ Ґв ЌЂ„Ќ+Ќ5+0. Ќ б«Ґ¤го饬 нв ЇҐ ¬ « в ЇаЁ гз бвЁЁ дҐа- ¬Ґв 1¬ « ⤥ЈЁ¤а®ЈҐ §л ¤ҐЄ аЎ®ЄбЁ«Ёаго饩0 ЇаҐўа й Ґвбп ў ЇЁ- агў в б ўл¤Ґ«ҐЁҐ¬ ‘Ћ420 , ў 室Ґ ॠЄжЁЁ Ё¤Ґв ў®ббв ®ў«ҐЁҐ ЌЂ„”5+0 _ .ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0. ЋЎа §®ў ўиЁ©бп ЇЁагў в Ї®бвгЇ Ґв ў ¬ ваЁЄб ¬Ёв®е®¤аЁ©, Ј¤Ґ Ї®¤ўҐаЈ Ґвбп Є аЎ®ЄбЁ«Ёа®ў Ёо б ॣҐҐа жЁҐ© ®Єб «® жҐв в ( б¬. б奨г б«. бва ЁжҐ ). ‘㬬 ஥ га ўҐЁҐ з бвЁ нв®Ј® Їа®жҐбб , Їа®вҐЄ о饩 ў жЁв®§®«Ґ: ЪДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДї Ёва в + HS-KoA + ЌЂ„Ќ+Ќ5+0 + ЌЂ„”5+0 + Ђ’” ДДДДДД> і ДДД>_ ЂжҐвЁ«-S-Љ®Ђ. +_ ЌЂ„”Ќ+Ќ.5+0+ ЌЂ„5+0+ ЇЁагў в + Ћ420+ Ђ„” + ”і АДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДЩ ‚ १г«мв ⥠Їа®жҐбб ў жЁв®§®«Ґ Ї®пў«повбп, ®-ЇҐаўле, жҐвЁ«мл© ®бв в®Є, ЁбЇ®«м§гҐ¬л© ў ¤ «мҐ©иҐ¬ ў Є зҐб⢥ Ї« б- вЁзҐбЄ®9Ј0® ¬ вҐаЁ « ¤«п бЁвҐ§ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в, Ё, ®-ўв®але, ®Ўа §гҐвбп ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0, Є®в®ал© б«г¦Ёв ¤®®а®¬ ў®ббв - ®ўЁвҐ«мле нЄўЁў «Ґв®ў ЇаЁ н⮬ ЎЁ®бЁвҐ§Ґ. ‘奬 ¬Ґе Ё§¬ ЇҐаҐ®б жҐвЁ«мле ЈагЇЇ ў жЁв®§®«м: 2Њ Ђ ’ ђ € Љ ‘ Њ € ’ Ћ • Ћ Ќ „ ђ € € _CЌ.43_-0‘Ћ. S-KoA ДДДДДДДї ГДДДДДДД> –Ёва в4 ДДДДДї ЋЄб «® жҐв в ДДДДДДДЩ 4 і ^ ЪДДД> Ђ„”+” 4 і Ћ420ДД>і і 4 і А Ђ’” 4 і ЏЁагў в 4 і ^ 4 і 2ДДДДДДДДДДДДДДД0Е2ДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД4Е2ДДДДДДДДД ‚гваҐпп і ¬Ёв®е®¤аЁ «м п 4 0 ¬Ґ¬Ўа 4 і 2ДДДДДДДДДДДДДДД0Е2ДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД4Е2ДДДДДДДДД 4 і Ёва в<4ДЩ ЏЁагў в 4 0 HS-KoA ДД>4 0і4 Ђ’”-жЁва в«Ё § ^ Ђ’”4 0ДДДДДДДДДДДДї і Ђ„”+” <ДЩ ГДДДД>_ Ќ.43_0-‘Ћ.4~0SKoA 4Њ « ⤥ЈЁ¤-0 4а®ЈҐ § 0 CO420<ДДДД і 4¤ҐЄ аЎ®ЄбЁ-0 ЋЄб «® жҐв в<ДЩ і 4«Ёагой п0 ЪД ЌЂ„Ќ+Ќ5+ _ЌЂ„”Ќ+Ќ.5+0 <ДДї і 4 і Ёв®§®«м п 4¬ « ⤥ЈЁ¤а®ЈҐ § ЌЂ„”5+0ДДЩ АДД> ЌЂ„5+ АДДДДДДДДДДДДД Њ « в <ДДЩ 2– € ’ Ћ ‡ Ћ 2.5.2. ‘ЁвҐ§ Ї «м¬ЁвЁ®9ў®0© ЄЁб«®вл ‘ЁвҐ§ ‚†Љ Ё¤Ґв Їг⥬ Ї®б«Ґ¤®ў ⥫쮣® ЇаЁб®Ґ¤ЁҐЁп Є бва®п饩бп ¬®«ҐЄг«Ґ ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ¤ўгегЈ«Ґа®¤ле ®бв вЄ®ў, ®¤ Є® б ¬®¬ Їа®жҐбᥠᡮન ЁбЇ®«м§гҐвбп «Ёим ®¤ ¬®«ҐЄг« жҐвЁ«-Љ®Ђ.€бв®зЁЄ®¬ ®бв «мле ¤ўгегЈ«Ґа®¤ле да Ј¬Ґв®ў ўлб- вгЇ Ґв ¬ «®Ё«-Љ® . Њ «®Ё«-Љ®Ђ, ў бў®о ®зҐаҐ¤м, бЁвҐ§ЁагҐвбп Їг⥬ нҐаЈ®§ ўЁбЁ¬®Ј® Є аЎ®ЄбЁ«Ёа®ў Ёп жҐвЁ«-Љ®Ђ: Ќ430-‘Ћ4~0S-KoA + CO420+ Ђ’” ДДДДДДДДДДДДДДД> ‘ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ4~0S-Љ®Ђ + 5ЃЁ®вЁ§ ўЁбЁ¬ п 5 жҐвЁ«-Љ®Ђ-Є аЎ®ЄбЁ« § Џа®¬Ґ¦гв®злҐ Їа®¤гЄвл бЁвҐ§ 4 0ўлбйЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ў жЁ- ⮧®«Ґ бў®Ў®¤®¬ ўЁ¤Ґ Ґ Ї®пў«повбп, Є®Ґзл¬ Їа®¤гЄв®¬ бЁвҐ§ пў«пҐвбп Ї «м¬ЁвЁ®ў п ЄЁб«®в , ў бўп§Ё б 祬 2дҐа¬Ґв- 2 п бЁб⥬ 0, 2®ЎҐбЇҐзЁў ой п нв®в0 2бЁвҐ§0 Ї®«гзЁ« §ў ЁҐ 2Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л0. ‚ 2Є«ҐвЄ е0 2¬ЁЄа®®аЈ Ё§¬®ў0 нв бЁб⥬ б®бв®Ёв Ё§ 6 дҐа- ¬Ґв®ў Ё ®¤®Ј® ¤®Ї®«ЁвҐ«м®Ј® ЎҐ«Є , Ґ ®Ў« ¤ о饣® дҐа¬Ґ- в вЁў®© ЄвЁў®бвмо, ® ўлЇ®«по饣® а®«м ЄжҐЇв®а ( Ё«Ё ЇҐ- ८бзЁЄ ) бва®п饩бп ¬®«ҐЄг«л ¦Ёа®© ЄЁб«®вл. ЄЁ¬ ®Ўа §®¬, Є«ҐвЄ е ¬ЁЄа®®аЈ Ё§¬®ў Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв § ЇаҐ¤бв ў«пҐв б®- Ў®© вЁЇЁзл© 2¬Ґв Ў®«®0. 2Џ «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв § 0 2Є«Ґв®Є0 2¦Ёў®вле0 ЇаҐ¤бв ў«пҐв б®Ў®© ЎҐ«®Є, б®бв®пйЁ© Ё§ ¤ўге Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤ле 楯Ґ©: бгЎкҐ¤ЁЁжл Ђ Ё бгЎкҐ¤ЁЁжл ‚. ЋЎҐ Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤лҐ 楯Ё Ё¬Ґов Ї®«Ё¤®¬Ґго бвагЄвгаг, ЇаЁзҐ¬ Є ¦¤®¬ Ё§ ¤®¬Ґ®ў Ё¬ҐҐвбп бў®© дгЄжЁ®- «мл© жҐва, бЇ®б®Ўл© Є в «Ё§Ёа®ў вм вг Ё«Ё Ёго Їа®¬Ґ¦г- в®зго ॠЄжЁо ЎЁ®бЁвҐ§ ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в; Єа®¬Ґ в®Ј®, ®¤Ё Ё§ ¤®¬Ґ®ў Ё¬ҐҐв жҐва бўп§лў Ёп бЁвҐ§Ёа㥬®© ¦Ёа®© ЄЁб«®вл. ЄЁ¬ ®Ўа §®¬, ў 楫®¬ нв бвагЄвга ЇаҐ¤бв ў«пҐв б®- Ў®© вЁЇЁзл© 2Ї®«ЁдгЄжЁ® «мл©0 2дҐа¬Ґв0. ”гЄжЁ® «м п ®аЈ Ё§ жЁп Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤ле 楯Ґ© Ї «м¬Ёв®- Ё«бЁвҐв §л ЇаҐ¤бв ў«Ґ б奬Ґ: ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї 1 іДДДДі 2 іДДДДі 3 іДДДДДі 4 іДДДДі 5 ДДДДі 6 іДДДДі 7 і АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ і Ёб-SH ®бд®- HS-д®бд®- Ї вҐвҐЁ-SH Ї вҐвҐЁ HS-–Ёб ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї ЪДДДї 7 іДДДДі 6 іДДДДі 5 іДДДДДі 4 іДДДДДі 3 іДДДДі 2 іДДДДі 1 і АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ АДДДЩ Љ ¦¤л© Ё§ ®Ў®§ зҐле жЁда ¬Ё ¤®¬Ґ®ў ўлЇ®«пҐв вг Ё«Ё Ёго дгЄжЁо: 1 - Є в «Ё§ ЄҐв® жЁ«бЁвҐв §®© ॠЄжЁЁ 2 - Є в «Ё§ ва б жЁ« §®© ॠЄжЁЁ 3 - Є в «Ё§ ®Ё«аҐ¤гЄв §®© ॠЄжЁЁ 4 - Є в «Ё§ ¤ҐЈЁ¤а в §®© ॠЄжЁЁ 5 - Є в «Ё§ ЄҐв® 樫।гЄв §®© ॠЄжЁЁ 6 - бўп§лў ЁҐ бЁвҐ§Ёа㥬®© ¦Ёа®© ЄЁб«®вл 7 - Є в «Ё§ ®в饯«ҐЁп Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл ®в Ї «м¬Ёв®- Ё«бЁвҐв §л Љ ¦¤ п Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤ п жҐЇм Ё¬ҐҐв ¤ў гз бвЄ бўп§лў Ёп жЁ«мле ®бв вЄ®ў. ‚ ®¤®¬ Ё§ Ёе ( ¤®¬Ґ 6 ) Ё¬ҐҐвбп ®бв в®Є д®бд®Ї вҐвҐЁ , ᮥ¤ЁҐл© б а ¤ЁЄ «®¬ бҐаЁ Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤®© 楯Ё: 2і Ќ430 2і 4 2і HS-‘Ќ420-‘Ќ420-NH-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ќ420-NH-‘Ћ-‘ЌЋЌ-‘-‘Ќ420-Ћ-ђЋ-Ћ-‘Ќ420- аЁ 4і0 4 2і Ќ430 ЋЌ 2і 2і ”гЄжЁ® «м®© ЈагЇЇ®© д®бд®Ї вҐвҐЁ , Є Є®в®а®© ЇаЁб®Ґ- ¤ЁпҐвбп бЁвҐ§Ёа㥬 п ¦Ёа п ЄЁб«®в , пў«пҐвбп ҐЈ® SH-ЈагЇЇ . ¤агЈ®¬ гз бвЄҐ Ї®«ЁЇҐЇвЁ¤®© 楯Ё ( ¤®¬Ґ 1) в Є¦Ґ Ё¬ҐҐвбп SH-ЈагЇЇ жЁб⥨ , ЇаЁЁ¬ ой п ҐЇ®б।б⢥®Ґ гз бвЁҐ ў Їа®жҐбᥠЎЁ®бЁвҐ§ . Џ®бЄ®«мЄг ¤«п Їа®пў«ҐЁп бЁвҐв §®© Є- вЁў®бвЁ Ґ®Ўе®¤Ё¬® гз бвЁҐ ®ЎҐЁе бг«мдЈЁ¤аЁаЁ«мле ЈагЇЇ, бЎ«Ё¦Ґле ¬Ґ¦¤г б®Ў®©, Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л© Є®¬Ї«ҐЄб ЄвЁўҐ в®«мЄ® Ё¤Ґ ¤Ё¬Ґа . Ќ ЇҐаў®¬ нв ЇҐ нв®Ј® Їа®жҐбб ЇаЁ гз бвЁЁ ¤®¬Ґ 2, ®Ў« - ¤ о饣® ва б жЁ« §®© ЄвЁў®бвмо , Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §г Ї®б«Ґ¤®ў вҐ«м® ЇҐаҐ®а®бпвбп ®бв вЄЁ жҐвЁ« Ё ¬ «®Ё« , ЇаЁ- 祬 ¬ «®Ё¤ ЇҐаҐ®бЁвбп SH-ЈагЇЇг д®бд®Ї вҐвҐЁ , ®бв в®Є жҐвЁ« Sh-ЈагЇЇг жЁб⥨®ў®Ј® ®бв вЄ : Ќ430-‘Ћ S-KoA4 0 ДїЪД H2S0 2Дї 2ГДЏ‘ HS-KoA 4 0 <ДДЩі H2S0 2ДЩ АД> CH430-CO-2SДї 2ГЏ‘ CЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-S-Љ®ЂДїЪДДДДДД H2SДЩ HS-KoA <ДДЩі CH430-CO-2SДї 2і0Д2Џ‘ А>COOH-CH420-CO-2SДЩ Ќ б«Ґ¤го饬 нв ЇҐ ЇаЁ гз бвЁЁ ¤®¬Ґ , ®Ў« ¤ о饣® ЄҐв® - жЁ«бЁвҐв §®© ЄвЁў®бвмо (¤®¬Ґ 1), ®бв в®Є жҐвЁ« ЇҐаҐ®- бЁвбп б бг«мдЈЁ¤аЁ«м®© ЈагЇЇл жЁб⥨ ўв®а®© ⮬ гЈ«Ґа®- ¤ ¬ «®Ё«м®Ј® ®бв вЄ , бўп§ ®Ј® б бг«мдЈЁ¤аЁ«м®© ЈагЇЇ®© д®бд®Ї вҐвҐЁ , б ®Ўа §®ў ЁҐ¬ 3-ЄҐв® жЁ« ; ®¤®ўаҐ¬Ґ® Ё¤Ґв ®в饯«ҐЁҐ Є аЎ®ЄбЁ«м®© ЈагЇЇл ¬ «®Ё«м®Ј® ®бв вЄ ў ўЁ¤Ґ Ћ420: Ќ430-‘Ћ-2SДї 2ГДЏ‘ ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ ГДД> CO42 АД> Ќ2SДї 2ГДЏ‘ ‘Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ ‡ ⥬ ў 室Ґ ваҐе Ї®б«Ґ¤®ў вҐ«м® Ё¤гйЁе ॠЄжЁЁ Їа®Ёбе®- ¤Ёв ў®ббв ®ў«ҐЁҐ Є аЎ®Ё«м®© ЈагЇЇл г ваҐв쥣® ⮬ гЈ«Ґ- த жЁ«м®Ј® ®бв вЄ ¤® ЈагЇЇЁа®ўЄЁ "Д‘Ќ420Д"2 : Ќ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ430-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0 ДДї і ®¬Ґ 5, ®Ў« ¤ ойЁ© 3-ЄҐв® 樫।гЄв §®© ЄвЁў®бвмо ЌЂ„”5+0<ДЩ і АД> Ќ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ430-‘ЌЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ ®¬Ґ 4, ®Ў« ¤ ойЁ© ¤ҐЈЁ¤а в §®© ЄвЁў- Ќ420Ћ <ДДД ®бвмо АД> Ќ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ430-‘Ќ=‘Ќ-‘Ћ-2SДЩ ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0 ДДї і ®¬Ґ 3, ®Ў« ¤ ойЁ© Ґ®Ё«аҐ¤гЄв §®© Є- вЁў®бвмо ЌЂ„”5+0<ДЩ і АД> Ќ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ430-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ €в®Ј®¬ ®ЇЁб ле ЇаҐўа 饨© пў«пҐвбп ®Ўа §®ў ЁҐ ЎгвЁ- аЁ«-Љ®Ђ, Ё¬Ґо饣® ў бў®Ґ¬ б®бв ўҐ 4 ⮬ гЈ«Ґа®¤ Ё блйҐ- л© гЈ«Ґў®¤®а®¤л© а ¤ЁЄ «. Ќ н⮬ § Є зЁў Ґвбп ЇҐаўл© жЁЄ« бЁвҐ§ лб襩 ¦Ёа®© ЄЁб«®вл. Ќ з «®¬ ўв®а®Ј® жЁЄ« б«г¦Ёв ЇаЁб®Ґ¤ЁҐЁҐ б«Ґ¤го饣® ®б- в вЄ ¬ «®Ё« Є HS-ЈагЇЇҐ Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л: Ќ430-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ2SДЩ CЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-S-Љ®ЂДїі ®¬Ґ 2 HS-Љ®Ђ <ДЩі АД> ‘Ќ430-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ-2SДї 2ГДЏ‘ ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ ‡ ⥬ Ё¤Ґв ॠЄжЁп Є®¤Ґб жЁЁ б ЇҐаҐ®б®¬ ®бв вЄ бЁвҐ- §Ёа㥬®© ¦Ёа®© ЄЁб«®вл ўв®а®© ⮬ гЈ«Ґа®¤ ¬ «®Ё«м®Ј® ®бв вЄ б ўл¤Ґ«ҐЁҐ¬ ‘Ћ420: Ќ430-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ-2SДї 2ГДЏ‘ ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ Ћ420<ДДД і ®¬Ґ 1 АД> Ќ2SДї 2ГДЏ‘ Ќ430-‘Ќ420-‘Ќ420-‘Ћ-‘Ќ420-‘Ћ-2SДЩ „ «ҐҐ ॠЄжЁЁ жЁЄ« Ї®ўв®аповбп9 0 Ё ®Ўа §гҐвбп иҐбвЁгЈ«Ґ- а®¤л© блйҐл© жЁ«мл© ®бв в®Є, бўп§ л© б Ї «м¬Ёв®Ё«бЁ- вҐв §®©. –ЁЄ«л бЁвҐ§ Їа®¤®¦ овбп ¤® вҐе Ї®а, Ї®Є Ї «м¬Ёв®Ё«- бЁвҐв §Ґ Ґ ®Ўа §гҐвбп ®бв в®Є Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл. Џ®б«Ґ нв®Ј® ЇаЁ гз бвЁЁ ¤®¬Ґ 7, ®Ў« ¤ о饣® вЁ®нбвҐа §®© ЄвЁў- ®бвмо, Ё¤Ґв ЈЁ¤а®«Ё§ вЁ®ндЁа®© бўп§Ё Ё бў®Ў®¤ п Ї «м¬ЁвЁ®- п ЄЁб«®в Ї®ЄЁ¤ Ґв Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §г. ‘㬬 ஥ га ўҐЁҐ ॠЄжЁЁ бЁвҐ§ Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл: ЪДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДї Ќ430-‘Ћ-S-Љ®Ђ + 7 ‘ЋЋЌ-‘Ќ420-‘Ћ-S-Љ®Ђ + 14 ЌЂ„”Ќ+Ќ5+4 0ДДДД> і ДДД> ‘Ќ430-(‘Ќ420)4140-‘ЋЋЌ + 14 ЌЂ„”5+0 + 6Ќ420Ћ + 8ЌS-Љ®Ђ + 7‘Ћ420 і АДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДЩ €§ ЇаЁўҐ¤Ґ®Ј® б㬬 а®Ј® га ўҐЁп б«Ґ¤гҐв, зв® бЁ- ⥧Ґ Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл ЁбЇ®«м§гҐвбп в®«мЄ® ®¤ ¬®«ҐЄг« жҐвЁ«-Љ®Ђ Ё 74 0¬®«ҐЄг« ¬ «®Ё«-Љ®Ђ. €вҐаҐб®, зв® ЇаЁ ¤ҐЄ а- Ў®ЄбЁ«Ёа®ў ЁЁ ¬ «®Ё«-Љ®Ђ ў 3-ЄҐв® жЁ«бЁвҐв §®© ॠЄжЁЁ ᥣ¤ 뤥«пҐвбп ў ўЁ¤Ґ ‘Ћ42 0в®в ⮬ гЈ«Ґа®¤ ¬ «®Ё« , Є®в®- ал© Ўл« Є«озҐ ў ҐЈ® Ё§ ‘Ћ420 ЇаЁ Є аЎ®ЄбЁ«Ёа®ў ЁЁ жҐвЁ«-Љ®Ђ, зв® Ўл«® ®¤®§ з® ¤®Є § ® ў нЄбЇҐаЁ¬Ґв е б ЁбЇ®«м- §®ў ЁҐ¬ 5140‘Ћ420. „«п бЁвҐ§ Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл Ґ®Ўе®¤Ё¬л ®ббв ®ўЁ- ⥫млҐ нЄўЁў «Ґвл ў ўЁ¤Ґ ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0. Џ®«®ўЁг Ґ®Ўе®¤Ё¬®Ј® Є®- «ЁзҐбвў ЌЂ„”Ќ+Ќ5+0 Є«ҐвЄ а Ў влў Ґв ЇаЁ ва бЇ®а⥠жҐвЁ«м- ле ®бв вЄ®ў Ё§ ¬Ёв®е®¤аЁ© ў жЁв®§®«м, Ёбв®зЁЄ®¬ ®бв «м®© з бвЁ ®ббв ®ўЁвҐ«мле нЄўЁў «Ґв®ў пў«пҐвбп ЇҐв®§л© жЁЄ« ®ЄЁб«ҐЁп гЈ«Ґў®¤®ў. Џ®-ўЁ¤Ё¬®¬г, ¤Ё¬Ґа®© ¬®«ҐЄг«Ґ Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л ¬®¦Ґв бЁвҐ§Ёа®ў вмбп ба §г ¤ўҐ ¬®«ҐЄг«л Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл. Ў®в нв®Ј® Ї®«ЁдгЄжЁ® «м®Ј® дҐа¬Ґв ®ЎҐбЇҐзЁў Ґв ўлб®Єго нд䥪⨢®бвм Їа®жҐбб Ё гбва пҐв Є®ЄгаҐжЁо б ¤агЈЁ¬Ё ¬Ґв - Ў®«ЁзҐбЄЁ¬Ё Їа®жҐбб ¬Ё ў Є«ҐвЄҐ § Їа®¬Ґ¦гв®злҐ Їа®¤гЄвл бЁ- ⥧ . ЂЄвЁў®бвм Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л гЈҐв 9о0вбп Ї® ««®бвҐаЁ- зҐбЄ®¬г ¬Ґе Ё§¬г Ё§Ўлв®зл¬Ё Є®жҐва жЁп¬Ё бў®Ў®¤®© Ї «м¬Ё- вЁ®ў®© ЄЁб«®вл ў Є«ҐвЄҐ. 2.5.3. ЁвҐ§ ¤агЈЁе ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в €§ Ї «м¬ЁвЁ®ў®© ЄЁб«®вл ў Є«ҐвЄ е ¬®Јгв бЁвҐ§Ёа®ў вмбп ¤агЈЁҐ лбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл. Ќ блйҐлҐ ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл бЁвҐ§Ёаговбп Їг⥬ Ї®б«Ґ¤®ў ⥫쮣® 㤫ЁҐЁп гЈ«Ґў®¤®а®¤- ®Ј® а ¤ЁЄ « ¤ў гЈ«Ґа®¤ле ⮬ ў дҐа¬Ґвле бЁб⥬ е Є«ҐвЄЁ, ®в«Ёзле ®в Ї «м¬Ёв®Ё«бЁвҐв §л. бв®зЁЄ®¬ ¤ўгегЈ«Ґ- தле да Ј¬Ґв®ў ЇаЁ бЁвҐ§Ґ ¤агЈЁе ўлбиЁе ¦Ёале ЄЁб«®в ў жЁв®§®«Ґ б«г¦Ёв ¬ «®Ё«-Љ®Ђ, в®Ј¤ Є Є ў ¬Ёв®е®¤аЁ «мле бЁб- ⥬ е 㤫ЁҐЁп жЁ«м®Ј® а ¤ЁЄ « ЁбЇ®«м§гҐвбп жҐвЁ«-Љ®Ђ. Њ®®Ґ блйҐлҐ Ё«Ё ¬®®Ґ®ўлҐ ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл бЁвҐ§Ёаговбп Є«ҐвЄ е Ё§ блйҐле ¦Ёале ЄЁб«®в б ⥬ ¦Ґ зЁб«®¬ ⮬®ў гЈ«Ґа®¤ . „ў®© п бўп§м ®Ўа §гҐвбп ў ЇҐаўго ®зҐ- аҐ¤м ¬Ґ¦¤г 9 Ё 10 ⮬ ¬Ё "C" гЈ«Ґа®¤®© 楯Ё ЇаЁ гз бвЁЁ ¬ЁЄ- а®б®¬ «м®© ¤Ґб вга §®© бЁб⥬л. ЏаЁжЁЇ ҐҐ а Ў®вл ЇаҐ¤бв ў- «Ґ б奬Ґ: Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ќ420-‘Ќ420-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ-S-Љ®Ђ ЪДДД ЌЂ„Ќ+Ќ5+0 + Ћ42 4Њ®®®ЄбЁЈҐ § 4і0 АД> ЌЂ„5+0 + Ќ420Ћ Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ќ420-‘ЌЋЌ-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ-S-KoA 4ГДД0ДДД> Ќ420Ћ 4 0 4„ҐЈЁ¤а в § 4і Ќ430-(‘Ќ420)4n0-‘Ќ=‘Ќ-(‘Ќ420)4n0-‘Ћ-S-KoA . „®Ї®«ЁвҐ«млҐ ¤ў®©лҐ бўп§Ё ў ¬®«ҐЄг«г Ґ бл饮© ¦Ёа- ®© ЄЁб«®вл ў Є«ҐвЄ е ¦Ёў®вле ¬®Јгв ®¤Ёвмбп в®«мЄ® ў гз б- в®Є гЈ«Ґа®¤®© 楯Ё ¬Ґ¦¤г Є аЎ®ЄбЁ«м®© ЈагЇЇ®© Ё 㦥 Ё¬Ґо饩- бп ¤ў®©®© бўп§мо. Џ®н⮬㠦Ёў®влҐ Ґ бЇ®б®Ўл бЁвҐ§Ёа®ў вм в ЄЁҐ Ї®«ЁҐ®ўлҐ ўлбиЁҐ ¦ЁалҐ ЄЁб«®вл, Є Є «Ё®«Ґў п Ё«Ё «Ё- ®«Ґ®ў п. Ђа еЁ¤®®ў п ЄЁб«®в ¬®¦Ґв бЁвҐ§Ёа®ў вмбп ў Є«Ґв- Є е ¦Ёў®вле Ё§ ®¤®© Ё§ «Ё®«Ґ®ўле ЄЁб«®в, ®¤ Є® ў гб«®ўЁпе Ґ¤®бв в®з®Ј® Ї®бвгЇ«ҐЁп «Ё®«Ґ®ў®© ЄЁб«®вл б ЇЁйҐ© а еЁ- ¤®®ў п ЄЁб«®в в Є¦Ґ бв ®ўЁвбп Ґ§ ¬ҐЁ¬®© ¦Ёа®© ЄЁб«®в®©. _2О Б М Е Н Л И П И Д О В д.м.н. Е.И.Кононов Лекция 3 3.1. Обмен триглицеридов в тканях _2Триглицериды_0 _2синтезируются_0 в клетках различных органов и тканей _2в качестве резервных питательных веществ_0, однако их син- тез с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в клетках жировой ткани. Для синтеза необходимы высшие жирные кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет- ки из плазмы крови, или же синтезируются в них из ацетил-КоА. Глицерол может поступать в клетки из плазмы крови, однако ос- новным источником глицерола для синтеза триглицеридов и фосфо- липидов в клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный продукт расщепления глюкозы. Высшие жирные кислоты участвуют в биосинтезе триглицери- дов в виде своих активированных производных - ацил-КоА. Необ- ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путем вос- становления фосфодигидроксиацетона ( реакция катализируется _1глицеральдегид_0-3-_1фосфатдегидрогеназой_0 за счет обратимости ее действия ), или за счет фосфорилирования свободного глицерола (реакция катализируется АТФ-зависимой _1глицеролкиназой_0). Схема метаболического пути биосинтеза триглицеридов НАДН+Н_5+_0 НАД_5+_0 АДФ СН_42_0-OH_4 _0^_4 _0СН_42_0-ОН ^ АТФ СН_42_0-ОН ¦ +-------+ ¦ +------+ ¦ С=О _2--------------_0> СН-ОН <_2------------_0 СН-ОН ¦ _5Глицеральде-_0 ¦ _5Глицерол- _0¦ СН_42_0-О-РО_43_0Н_42_0 _5гид-3-фос_0- СН_42_0-О-РО_43_0Н_42_0 _5киназа_0 СН_42_0-ОН _5фатдегидро-_0 _2¦ _5геназа _0 _2¦ R-CO-S-KoA -+ _2¦_0 _5Ацилтрансфераза ¦ _2¦ HS-KoA <--+ _2¦ _2¦ ( Продолжение схемы на сл. стр. ) - 2 - Продолжение схемы синтеза триглицеридов _2¦_0 СН_42_0-О-СО-R _2+-_0> ¦ СН-ОН ¦ СН_42_0-О-РО_43_0Н_42 _2¦ _2¦_0 +- R-CO-S-KoA _5Ацилтрансфераза_0 _2¦_0 ¦ _2¦_0 +--> HS-KoA СН_42_0-О-CO-R _2¦ ¦ <_2-+ СН-О-CO-R ¦ СН_42_0-О-РО_43_0Н_42 Фосфатидная кислота _2¦ Н_42_0О ---_5+_0 _2¦_0 _5Фосфатаза фосфатидной _5¦_0 _2¦_0 _5 кислоты Н_43_0РО_44_0<_5----+_0 _2¦ _2¦_0 СН_42_0-О-CO-R _2+-_0> ¦ СН-О-CO-R ¦ СН_42_0-ОН Диглицерид _2¦ _2¦_0 +- R-CO-S-KoA _5Ацилтрансфераза_0 _2¦_0 ¦ _2¦_0 +--> HS-KoA СН_42_0-О-CO-R _2¦ ¦ <_2-+ СН-О-CO-R ¦ СН_42_0-О-СО-R Триглицерид - 3 - После образования 3-фосфоглицерола за счет двух последо- вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота. От нее гидролитическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты с образованием диглицерида, а затем с помощью еще од- ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина. Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в пе- риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут- реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби- лизация резервных триглицеридов. Они расщепляются в клетках под действием ферментов _1липаз_0. При распаде триглицеридов в липоцитах жировой ткани по последним данным работают три различных фермента по схеме: _2Триацилглицерин Н_42_0О ----_1-_-+_2¦ Жирная кислота<-+_2¦_0 _1Триацилглицероллипаза _2¦_0 (гормончувствительная) _2+---->_0 _2Диглицерид Н_42_0О ----_--+_2¦ Жирная кислота<-+_2¦_0 _1Диацилглицероллипаза _2¦ _2Моноглицерид <-------+ Н_42_0О ----_-->_2¦ _2Глицерол_0<_2--¦_0 _1Моноацилглицероллипаза _2¦ _2+-->_0 _2Жирная кислота Наименьшей активностью среди трех ферментов, участвующих в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза, поэтому активностью именно этого фермента определяется ско- рость гидролиза триглицеридов в целом. Триацилглицероллипаза является регуляторным ферментом, активность которого изменяет- ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена- лин, глюкагон и др. - 4 - 3.2. Обмен фосфолипидов в тканях _2Все_0 необходимые организму _2глицерофосфолипиды_0 _2могут синте_0- _2зироваться_0 в его клетках, причем в клетках могут функциониро- вать несколько альтернативных метаболических путей биосинтеза глицерофосфолипидов. При наличии в клетках свободных аминоспиртов может функ- ционировать тот же самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов или холинфосфатидов, что и при их ресинтезе в стенке кишечни- ка. Поскольку мы его ранее уже рассматривали, представлена лишь краткая схема этого метаболического пути: 2 HS-KoA 2R-CO-S-KoA ^ +-------+ +H_42_0O 3-Фосфо- -----------> Фосфатидная ---------> Диглицерид ---+ глицерол кислота -H_43_0PO_44_0 ¦ ¦ АДФ Ф-Ф ¦ АТФ ^ ЦТФ ^ ¦ +----+ Фосфорили- +----+ ¦ Амино- ----------> рованный ----------> ЦДФ-аминоспирт -¦ спирт аминоспипрт ¦ ¦ ЦМФ_2 _0<---+ ¦ +---------+ _2Глицерофосфолипид_0 <---+ Альтернативным вариантом синтеза может быть путь синтеза с промежуточным образованием активированной формы фосфатидной кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется уже известным нам путем, а далее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ) с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра- ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами- носпиртов. Серин же является заменимой аминокислотой и может синтезироваться из 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта расщепления глюкозы. Разумеется, синтез серина будет возмож- ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного азота. - 5 - Схема альтернативного пути синтеза Ф-Ф СН_42_0-О-CO-R ЦТФ _2^_0 СН_42_0-О-CO-R ¦ +-----+ ¦ СН-О-CO-R _2---------_0> СН-О-CO-R ¦ ¦ СН_42_0-О-РО_43_0Н_42_0 СН_42_0 - О -_2 Ц Д Ф Фосфатидная кислота Активированная фосфатидная кислота _2Серин_0 --+_2¦_0 _2¦_0+-- _2Инозитол ¦_2¦_0 _2¦_0¦ ЦМФ <---+_2¦_0 _2¦_0+---> ЦМФ _2¦ ¦ _2Фосфатидилсерин_0 _2<--+ +-->_0 _2Инозитолфосфатид Синтезированный таким образом фосфатидилсерин может быть преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа- тидилхолин: СН_42_0-О-CO-R СН_42_0-О-CO-R СН_42_0-О-CO-R ¦ -СО_42_0 ¦ +_4 _03(-СН_43_0) ¦ СН-О-CO-R _2------_0> СН-О-CO-R _2--------_0> СН-О-CO-R ¦ ¦ ¦ СН_42_0-О-РО_42_0Н_4 _0 СН_42_0-О-РО_42_0Н_4 _0 СН_42_0-О-РО_42_0Н ¦ ¦ ¦ O O O CH_43 ¦ ¦ ¦ / СН_42_0-СНNН_42_0-COOH CH_42_0-CH_42_0NH_42_0 CH_42_0-CH_42_0-N_5+_0-CH_43 Фосфатидилсерин Фосфатидил- Фосфатидил- \ этаноламин холин CH_43 Рассматриваемый вариант синтеза играет важную роль в ме- таболизме клеток еще и потому, что с его помощью в клетках синтезируются инозитолфосфатиды, которые, как мы узнаем нес- колько позднее, играют существенную роль в механизме действия ряда гормонов. Кроме ранее рассмотренных путей фосфатидилсерин может быть синтезирован в клетке в ходе обменной реакции: - 6 - СН_42_0-О-CO-R СН_42_0-О-CO-R ¦ NH_42_0 ¦ СН-О-CO-R ¦ СН-О-CO-R ¦ _2+_0 НО-CH_42_0-CН-СООН ¦ СН_42_0-О-РО_42_0Н Серин СН_42_0-О-РО_42_0Н ¦ --------------------> ¦ O - НО-СН_42_0-СН_42_0-NH_42_0 O NH_42 ¦ Этаноламин ¦ ¦ CH_42_0-CH_42_0NH_42_0 CH_42_0-CH-COOH Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилсерин Расщепление глицерофосфолипидов в клетках идет при учас- тии ферментов фосфолипаз. _1Фосфолипаза А_42_0 катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацильным остатком и вторым атомом углерода глицерола. Образовавшийся лизофосфолипид может либо подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли- церофосфолипида, либо при участии фермента _1лизофосфолипазы_0 те- ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли- церолфосфорильное производное. Последнее в свою очередь может расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта. Схема процесса: СН_42_0-О-CO-R ¦ Фосфатидилхолин +---> СН-О-CO-R H_42_0O<-+¦ ¦ ¦¦ СН_42_0-О-РО_42_0Н-О-холин ¦¦ _2¦ ¦¦ Н_42_0О ---+_2¦ _4Транс-_0 ¦¦ ¦_2¦_0 _4Фосфолипаза_0 _-А_42 _4ацилаза_0 ¦¦ R-COOH<-+_2¦ ¦¦ _2¦ ¦¦ СН_42_0-О-CO-R_2 ¦ R-CO-SKoA-+¦ ¦_2 <-+ +----- СН-ОН Лизофосфатидилхолин ¦ СН_42_0-О-РО_42_0Н-О-холин _2¦ ( Продолжение схемы на сл. стр. ) - 7 - Продолжение схемы синтеза триглицеридов _2¦ Н_42_0О ---+_2¦ ¦_2¦_4 Лизофосфолипаза R-COOH<-+_2¦ _2¦ СН_42_0-ОН_2 ¦ ¦_2 <--+ СН-ОH Глицеролфосфохолин ¦ СН_42_0-О-РО_42_0Н-О-холин _2¦ Н_42_0О---+_2¦ ¦_2¦_0 _4Глицеролфосфохолин- Холин <-+_2¦_0 _4гидролаза _2¦ _2+->_0 СН_42_0-ОН ¦ СН-ОН ¦ СН_42_0-О-РО_43_0Н_42 Глицерол-3-фосфат Возможен альтернативный путь расщепления глицерофосфоли- пидов, в ходе которого вначале под действием _1фосфолипазы_0 А_41_0 от фосфолипида отщепляется ацильный остаток от "C_41_0" глицерола, затем под действием _1фосфолипазы_0 А_42_0 отщепляется второй ацильный остаток и на заключительном этапе идет отщепление аминоспирта с образованием свободного глицерол-3-фосфата. 3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов _2Сфинголипиды_0, подобно глицерофосфолипидам, не являются незаменимыми компонентами пищи и _2могут синтезироваться_0 _2из_0 _2дру_0- _2гих соединений_0. Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго- зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре- акций из пальмитоил-КоА и серина; необходимы активированные жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных; необходимы также - 8 - или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго- миелинов, или активированные мономеры углеводной природы в ви- де их УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози- дов. Принципиальная схема синтеза сфинголипидов: 2НАДФ_5+ 2НАДФН+Н_5+_0 _- ^ _0 R-CO-S-KoA Пальмитоил-S-KoA-+ _-+-------+_0 ¦ +_2------_0 _2- - - - -_0 > Сфингозин _2---+_0¦ Серин -+ _--_0CО_42_-;_0 _--_0HS-KoA _2¦_0¦ _2¦_0+>HS-KoA ЦМФ _2¦ _2^_0 ЦДФ-холин _2¦ +-----------+ _2¦ Сфингомиелин <_2----------------------+_0 _2¦ УДФ _2¦_0 _2¦ _2^_0 УДФ-моносахарид _2¦_0 _2¦ +------------+ _2¦_0 _2¦ Цереброзид <_2-----------------------+-----_0 Церамид <_2-+ (УДФ)_4n_0 _2¦ _2^_0 (УДФ-моносахарид)_4n_0 _2¦ +------------+ _2¦ Ганглиозид <_2----------------------+ При синтезе ганглиозидов активированной формой сиаловой кис- лоты является ее ЦДФ-производное. Расщепление сфинголипидов в клетках происходит в лизосо- мах при участии имеющихся в этих органеллах различных кислых лизосомальных гидролаз. Углеводные компоненты гликосфинголипи- дов расщепляются при участии различных лизосомальных гликози- даз. Сфингомиелин расщепляется на церамид и фосфорилхолин при участии _1сфингомиелиназы_0. Образовавшийся же при деградации раз- личных сфинголипидов церамид гидролизуется при участии _1церами_0- _1дазы_0 на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации поступают из лизосом в цитозоль, где они могут использоваться в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов. - 9 - 3.4. Обмен холестерола Суточная потребность человека в холестероле составляет около 1г, причем вся потребность в этом соединении может быть удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то же время экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива- ется организмом. У здорового человека поступление холестерола с пищей и его эндогенный синтез хорошо сбалансированы. Так, поступление 2-3 г холестерола с пищей почти полностью тормозит эндогенный синтез; вместе с тем его полное отсутствие в пище приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до 80% эндогенного холестерола, от 10% до 15% холестерола синте- зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ- ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен, хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине- ния, присутствуют в клетках большинства органов и тканей. В условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю среду орга- низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а 500 - 700 мг холестерола организм получает за счет его эндогенного синтеза. Общее содержание холестерола в организме составляет около 140 г. Основная масса этого соединения включена в состав кле- точных мембран. Однако около 10 г холестерола постоянно нахо- дится в плазме крови, входя в состав ее липопротеидов. Кон- центрация холестерола в плазме крови составляет 3,5-6,8 мМ/л. причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле- ны в ней в виде стероидо_-в _0- сложных эфиров холестерола и выс- ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из- быток холестерола в клетках также запасается в виде эфиров олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный холестерол. Холестерол используется в организме для синтеза желчных кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из орга_-низ_0- ма_- с _0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может - 10 - поступать в просвет кишечника непосредственно из его стенки. Таким образом, холестериновый гомеостаз в организме есть ре- зультат динамического равновесия, во-первых, процессов его поступления в организм и эндогенного синтеза и, во-вторых, процессов использования холестерола для нужд клеток и его вы- ведения из организма. Холестерол синтезируется в клетках из двухуглеродных группировок ацетил-КоА. _2Процесс_0 _2синтеза холестерола_0 включает в себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и мо- жет быть разбит на _25_0 _2этапов_0: а) образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты; б) образование из мевалоновой кислотой активированных пя- тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал- лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок ); в) конденсация изопреноидных группировок с образованием сквалена; г) циклизация сквалена в ланостерин; д) преобразование ланостерина в холестерол. Последовательность реакций _2первого_0 _2этапа_0 представлена на схеме: HS-KoA СН_43_0-СО_4~_0S-KoA ^ +--------+ СН_43_0-СО_4~_0S-KoA _2-------------_0> CH_43_0-CO-CH_42_0-CO_4~_0S-KoA _2----_0> _5Ацетил-КоА-_0 Ацетоацетил-КоА _5ацетилтрансфераза HS-KoA СН_43_0-СО_4~_0S-KoA ^ CH_43 +--------+ ¦ _2--------------------------_0> COOH-CH_42_0-C-CH_42_0-CO_4~_0S-KoA _2----_0> _5ГМГ-КоА-синтетаза ¦ OH _7b_0-Гидрокси,_7b_0-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) ( Продолжение схемы на сл. стр. ) - 11 - Продолжение схемы синтеза холестерола 2 НАДФ HS-KoA 2 НАДФН+Н ^ ^ CH_43 +---------+ ----+ ¦ _2----_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2-_5 _2----->_0 COOH-CH_42_0-C-CH_42_0-CН_42_0ОН _5ГМГ-КоА-редуктаза_0 ¦ OH Мевалоновая кислота На _2втором_0 _2этапе_0 мевалоновая кислота в результате ряда последовательных превращений, включающих в себя три реакции фосфорилирования и декарбоксилирование, преобразуется в изо- пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ): 3 АДФ CH_43_0 3 АТФ ^ CH_43 ¦ +- - -+ ¦ COOH-CH_42_0-C-CH_42_0-CН_42_0ОН - - - - -> CH_42_0=C-CH_42_0-CН_42_0-О-P_42_0O_46_0H_43_0 <-+ ¦ - CО_42_0 Изопентенилпирофосфат ¦ OH ¦ Мевалоновая кислота CH_43_0 ¦ ¦ ¦ CH_43_0-C=CH-CН_42_0-О-P_42_0O_46_0H_43_0 <-+ Диметилаллилпирофосфат На _2третьем_0 _2этапе_0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и ДМАПФ путем последовательной конденсации образуется сквален, имеющий в своей структуре 30 атомов "C": ИППФ -----+ 5"C" ¦ Геранил- +---> пирофосфат ----+ ¦ 10"C" ¦ Фарнезил- ДМАПФ-----+ +---> пирофосфат -+ 5"C" ИППФ ¦ 15"C" ¦ 5"C"------+ +-> Cквален Фарнезил- ¦ 30"C" пирофосфат -+ 15"C" - 12 - На _2четвертом_0 _2этапе_0 идет циклизация сквалена в соединение стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато- мов углерода и на заключительном _2пятом этапе_0 ланостерин, теряя три атома углерода, превращается в холестерол - циклический ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром: СН_43_0 СН_43 ¦ ¦ Н_43_0С _ СН_4 _0- СН_42_0- СН_42_0- СН_42_0- СН /\¦/\ ¦ Н_43_0С _4¦_0 _4¦___0¦ СН_43 /\_4¦_0/ \/ ¦ ¦ ¦ Холестерол / \/ \/ НО Следует отметить, что некоторые промежуточные продукты этого метаболического пути используются для синтеза других со- единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клетках для синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель- ной цепи митохондрий, или долихола, принимающего участие в синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов. _2Ключевая_0 _2роль в регуляции синтеза холестерола_0 в клетках _2принадлежит_0 ферменту _2ГМГ-КоА-редуктазе_0. При повышении содержа- ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро- ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено, что в данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов этих механизмов. Во-первых, известно, что ГМГ-КоА-редуктаза встроена в мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо- лестерола в этих мембранах может привести к конформационным изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа- ции фермента, понижающему его активность. Во-вторых, установлено, что накопление холестерола в клетке приводит к увеличению содержания в ней гидроксипроиз- - 13 - водных холестерола, последние в комплексе с белком-переносчи- ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест- венного за синтез ГМГ-КоА-редуктазы. Угнетение транскрипции гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо- жению синтеза холестерола. В третьих, предполагают, что активность ГМГ-КоА-редуктазы может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова- ния фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназы и фосфо- протеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идет не о внутриклеточной регуляции синтеза холестерола, а об изменение активности фермента в ответ на внешний регуляторный сигнал, например в ответ на появление в окружающей среде того или ино- го гормона. Еще одним участком регуляции является превращение сквале- на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще не выяснен. 3.5. Липидтранспортная система плазмы крови 3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы Липиды практически нерастворимы в воде, в связи с чем возникают проблема с их транспортом в организме. Мы уже час- тично касались этой проблемы, когда обсуждали транспорт липи- дов, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма, или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов и тка- ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально. Прежде всего следует знать основные показатели содержания липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове- ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли- це значения представляют собой усредненные данные; в разли- чных руководствах по биохимии крови значения этих показателей несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ. - 14 - Содержание липидов в плазме крови +-----------------------------------------------------+ ¦ Показатель ¦ Концентрация ¦ +----------------------------------+------------------¦ ¦ Общие липиды ¦ 3,0 - 8,5 г/л ¦ ¦ Свободные высшие жирные кислоты ¦ 0,68-0,88 мМ/л ¦ ¦ Общий холестерол ¦ 3,5 - 6,8 мМ/л ¦ ¦ Триглицериды ¦ 0,6 - 2,3 мМ/л ¦ ¦ Общие фосфолипиды ¦ 2,0 - 4,7 мМ/л ¦ +-----------------------------------------------------+ _2Все липиды,_0 _2присутствующие в крови_0, _2входят в состав сме_0- _2шанных надмолекулярных_0 _2белково_0-_2липидных_0 _2комплексов_0. Высшие жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови, прочие ли- пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови. Любой липо- протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч- ки, образованной молекулами апо-белков, фосфолипидов, сфинго- липидов и свободного холестерола, и гидрофобного ядра, в сос- тав которого входят триацилглицерины и эфиры холестерола, а также молекулы некоторых других липидов типа витамина Д или витамина Е_2. . Общее содержание липидов в ряду ХМ --> ЛПОНП --> ЛПНП --> --> ЛПВП постепенно снижается, тогда как содержание белков в том же ряду постепенно нарастает. Постепенно в том же ряду возрастает содержание фосфолипидов, а содержание триглицеридов - понижается. Наконец, содержание холестерола в ряду ХМ ---> ЛПОНП ---> ЛПНП увеличивается, но затем при переходе к ЛПВП оно снижается. В зависимости от состава липопротеидных частиц они различаются по ряду свойств: плавучей плотности, электрофоре- тической подвижности и др., что используется при разделении липопротеидов плазмы крови на ряд классов. - 15 - Характеристика липопротеидов различных классов, их содер_2- жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице: +------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ Название класса липопротеидов ¦ ¦ +-----------------------------------------------¦ ¦ Показатели ¦Хиломик- ¦Липопроте- ¦Липопроте- ¦Липопроте- ¦ ¦ ¦ роны ¦иды очень ¦иды низкой ¦иды высокой ¦ ¦ ¦ ¦низкой пло-¦плотности ¦ плотности ¦ ¦ ¦ ¦ тности ¦ ¦ ¦ +------------+----------+-----------+-----------+------------¦ ¦Условное ¦ ХМ ¦ ЛПОНП ¦ ЛПНП ¦ ЛПВП ¦ ¦обозначение ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Содержание ¦ < 1,0 г/л¦1,3-2,0 г/л¦3,0-4,5 г/л¦2,9-4,0 г/л ¦ ¦Плавучая ¦< 0,95г/мл¦ 0,96 - ¦ 1,006 - ¦ 1.063 - ¦ ¦плотность ¦ ¦-1,006 г/мл¦-1,063 г/мл¦- 1,21 г/мл ¦ ¦Диаметр ¦1000-100нм¦ 100-30 нм ¦ 25 - 15 нм¦ 7 - 14 нм ¦ ¦ Состав,%: ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Белки ¦ 2 (1-2) ¦ 8 (6-10)¦25 (18-25) ¦ 50 (35-59) ¦ ¦Триглицериды¦ 83(85-89)¦ 55 (45-65)¦ 8 ( 4-11) ¦ 5 ( 2-7 ) ¦ ¦Холестерол ¦ 7 (3-7) ¦ 19 (16-30)¦50 (31-58) ¦ 20 (18-25) ¦ ¦Фосфолипиды ¦ 8 (3-6) ¦ 18 (15-21)¦22 (18-24) ¦ 25 (26-33) ¦ +------------------------------------------------------------+ (Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии: Холодова Ю.Д.,Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев, 1990) В крови кроме описанных липопротеидных комплексов могут присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию липопро- теидов промежуточной плотности ( ЛППП ). Они являются переход- ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по составу, так и по некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности. Фракция липопротеинов высокой плотности состоит из двух под- фракций: ЛПВП_42_0 и ЛПВП_43_0. Эти подфракции различаются между собой по содержанию в них холестерола: в ЛПВП_42_0 его содержится в сред- нем около 23%, тогда как в ЛПВП_43_0 - только 17%. При патологичес- - 16 - ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро- теидных частиц, например _7b_0-ЛПОНП, ЛПа и др. Белки, содержащиеся в липопротеидах, получили название апо-белков или апо-протеинов. Известно несколько семейств или классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре- делах каждого семейства имеется несколько индивидуальных бел- ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам семейства апо-А относятся белки апо-А-I, апо-А-II и т.д. Апо-белки различных семейств входят в состав липопротеидов различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми- норных компонентов. Главными апо-белками являются: - для ХМ - белки апо-В_448_0, - для ЛПОНП - белки апо-В_4100_0 и апо-С, - для ЛПНП - белки апо-В_4100_0, - для ЛПВП - белки апо-А. В то же время в любой из липопротеидных частиц присутс- твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов. Так белки семейства апо-Е присутствуют в ЛПОНП, в ЛПНП и в ЛПВП. Липопротеидные частицы в процессе их циркуляции в кровяном русле могут обмениваться своими апопротеинами. Апо-белки, входящие в состав липопротеидов, во-первых, участвуют в структурной организации липопротеидных частиц; во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов ( по-види- мому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липо- протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II - активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак- тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы; в третьих, белки апо-В и апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час- тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в четвертых, эти белки могут участвовать в переносе молекул ли- пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли- попротеидами и мембранами клеток, в частности, имеются сведе- ния об участии белка апо-Д в подобного рода транспорте холес- терола. 3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП _2Основная_0 _2масса_0 липопротеидов очень низкой плотности или _2ЛПОНП_0 образуется в печени и участвует в транспорте синтезиро- - 17 - ванных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или тканей, т.е. _2участвует_0 _2в транспорте_0 _2эндогенных липидов_0. Неболь- шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике, принимая участие в транспорте экзогенных липидов. Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо- протеина В_4100_0 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма- тическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП: триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя- щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем пу- тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е, источником которых, вероятно являются липопротеиды других классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения апо-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП. Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка- пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют- ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия _1липопротеидлипазы_0 происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро- лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс- твия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери- дов _2ЛПОНП_0 _2превращаются_0 _2в_0 липопротеиды промежуточной плотности (_2ЛППП_0). Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов. Эти рецепторы способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста- ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и рас- щепляются. Вторая часть _2ЛППП_0 _2превращается_0 _2в_0 русле крови в _2ЛПНП_0, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь меченых по апо-В ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива- лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным явля- - 18 - ется предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус- ле крови воздействию еще одного фермента - _1печеночной_0 _1тригли_0- _1церидлипазы_0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс- твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с снижением их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП. В ходе преобразования ЛППП в ЛПНП происходят также изменения в апо- протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол- ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся на липопротеидные частицы других классов. При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к которым была "пришита" меченая " _514_0С " сахароза. Эти исследо- вания показали, что _2клетки_0 практически _2всех органов_0 _2способны _2поглощать ЛПНП_0, причем с наибольшей активностью этот процесс идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци- тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение суток покидают русло крови. При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в межклеточное пространство или путем активного переноса через клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем ЛПНП взаимодействуют с _2рецепторами_0 _2ЛПНП_0 ( В-рецепторы ) на по- верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща- ется клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются клетками. ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос- новном холестеролом ( 50% массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос- фолипидами ( 22% массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь- зуются клетками для построения или обновления своих мембран. Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер- гается этерификации при участии фермента _1ацил_0-_1КоА_0-_1холесте_0- _1рол ацилтрансферазы_0 (_1АХАХ_0) и резервируется в клетке в виде ва- куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро- ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир- ные кислоты утилизируются клетками. - 19 - Избыток холестерола в мембранах клеток нарушает их микро- вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт- ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на клетки токсический эффект. _2Клетки_0 периферических тканей _2распо_0- _2лагают_0 несколькими _2механизмами,_0 _2предотвращающими_0 _2избыточное _2накопление холестерола_0 в их мембранах. Во-первых, при избы- точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос- редованного захвата ЛПНП, количество В-рецепторов на поверх- ности клетки уменьшается. Во-вторых, излишнее накопление хо- лестерола в мембранах тормозит работу собственного механизма синтеза холестерола в клетке путем угнетения активности ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи- рует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо- лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в составе специальных вакуолей. В печени ситуация несколько иная, так как холестерол, поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо- ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить, что в последнее время появилось представление о двух раздель- ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за счет его синтеза и используется для образования липопротеидов различных классов. Другой пул формируется в основном за счет холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП, ЛПНП и ЛПВП; этот холестерол или используется для синтеза желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это представление справедливо - покажет время. В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП -> ЛППП -> ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени, в клетки периферических органов и тканей, что и иллюстрирует следующая далее схема: - 20 - Схема функционирования системы ЛПОНП -->ЛППП --> ЛПНП _2Р У С Л О К Р О В И +- Апо-С + из дру-+ --------------------------+ ¦ ¦ гих ЛП ¦ _2П Е Ч Е Н Ь_0 ¦ +- Апо-Е + + _3¦ ¦ Апо-В --+ Насцентные ¦ Насцентные<-+ Зрелые Липиды +-> ЛПОНП _2------_0> ЛПОНП _2----------_0> ЛПОНП (ХС,ТГ,-+ ¦ _2¦ ФЛ) ¦ _3Липопротеидлипаза +-+ _2¦_0 Жирные В,Е-ре-¦ <_2----------+ _3 _0 _3 _2¦_0-> кислоты-+ цептор +-+ _2¦_0 _2¦_0 и гли - ¦ ¦ _2¦_0 _2¦_0 церол ¦ Рецептор ЛПНП ¦ _2¦_0 _2¦_0 ¦ +-----+ ¦ _2+---_0 ЛППП_2<-+_0 _2 _0 ¦ -----+_2 _0 _2^_0 _2 _0+-------------+ _2 ¦ _0¦ _2¦ ¦_0 ¦ _2¦_0 _3Печеночная тригли-_0 _2 _0 ¦ _2¦_0 _3церидлипаза_0 _2 _0 ¦ _2¦_0 _2¦_0 _2 _0 Жирные ¦ _2¦_0 _2¦_0-----> кислоты-¦ _2¦_0 _2¦_0 и гли - ¦ _2+----------------------------_0 ЛПНП _2<--+ _0 церол ¦ _2¦ _0¦ _2¦_0 ¦ _2¦ _0¦ +-------------+ _2¦_0 +--------------------+ ¦ ¦ +---+_2 ¦ _0¦ ¦ ¦ ¦ ¦ <_2----+_0 ¦ ¦ ¦ ¦ +---------+ ¦ <------------+ ¦ Рецептор ЛПНП ¦ ¦ _2КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ_0 ¦ +----------------------------------------+ - 21 - 3.5.3. Метаболизм ЛПВП Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку- лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за счет их образования из ремнантных хиломикронов. При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апо- белков, главным из которых является апо-А, формируются нас- центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е,апо-С и фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ). ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова- нием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш- него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части- постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий в кровоток. Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными час- тицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес- терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек- ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос- тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве- дению излишнего холестерола из организма. Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует - 22 - реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд- ро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб- раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос- тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу- ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес- терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо- гащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП_42_0 и ЛПВП_43_0 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП_43 холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП_42_0- около 23%. В таком случае ЛПВП_43 _0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах- ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП_42_0 , а ЛПВП_42_0 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог- лощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В,Е-ре- цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е. Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный фермент гепарин-освобождаемая липаза ( ГОЛП ). Этот фермент катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на- ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством хо- лестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге- патоцит. Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ- ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липо- протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную роль в этом обмене играет белок апо-Д, выступающий в качестве переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны- ми частицами. . - 23 - Общая схема функционирования ЛПВП: _3-------------------_0+_3 _0 _2РУСЛО КРОВИ_0 +----------------+ _2ПЕЧЕНЬ_0 ¦ апо-С ¦_2КЛЕТКИ___0 _._2ПЕРИФЕРИ___0-_.¦ ¦ ¦ ¦ _2ЧЕСКИХ___0 _._2ТКАНЕЙ_0 ¦ Апо-белки (апо-А,-+ ¦ ¦ +--ХС мембран ---+ апо-Е,апо-С) +_2-----_0> ЛПВП_43_0 _2-------------------+ ¦ Липиды (ХС, -+ ¦ _2^_0 _3 _0 _2¦ ¦ ФЛ и Тг ) ¦ _2¦_0 _2¦ ¦ ¦ _2¦_0 +-----_2 _0--_3-_0--+_2 ¦ ¦ ¦ _2¦_0 ¦_3 ЛХАТ ¦_2<-----+ ¦_2 _0+----_4-_0+_2 _0¦_2 Л П В П_4 2_0¦ ХС <+--¦ЛПВП_42_0¦ +-----------+ ФЛ <+--¦_3ГОПТ_0 ¦ _2¦ ¦ +-----+ _2¦ ¦ _2^_0 _2¦ В,Е-ре-+-+ _2¦_0 _2¦ цептор ¦_2<--------------------+ +-+ v ¦ Клетки кишечника ------------------+ В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранс- портную систему крови, ответственную за перенос липидов раз- личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде- ния. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на- рушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопро- вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов. О Б М Е Н Л И П И Д О В д.м.н. Е.И.Кононов Лекция 4 4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов Ранее нами были рассмотрены отдельные метаболические пути, обеспечивающие синтез и расщепление молекул липидов различных классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друг с другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метаболического пути на другой в соответствии с потребностями клеток. Кроме того, в любой живой системе обмен липидов связан с обменом соединений других классов,например, обменом углеводов или аминокислот. Эти взаимосвязи можно проследить, воспользовавшись общей схемой обмена липидов: -------- Пищевые липиды -------- | | | | | | ------|---> Высшие жирные кислоты <--|--------- Структурные | | | Резервные липиды | | | липиды ^ ^ | | ^ ^ | ---------------- Ацил-КоА --------------------- | Глицерол | | ^ | | Аминоспирты <--- | | ----> Глицерол ^ | | ^ ------------------> Ацетил-КоА <--------------------- | || || | Глюкоза || || Ацетоновые Глюкоза Аминокислоты СО2 + Н2О<--| |--> тела Аминокислоты | | Стероиды <------ ------> Полипреноиды Из схемы следует, что пищевые липиды являются источниками высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для него структурных или резервных липидов. Свободные высшие жирные кислоты, наряду с глицеролом и аминоспиртами образуются в организме также при расщеплении резервных или структурных липидов. Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез из ацетила-КоА, который в свою очередь может быть промежуточным продуктом обмена углеводов или аминокислот. Заметим, что жирные кислоты в клетках используются в различных метаболических путях клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА. Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является ацетил-КоА, поскольку, во-первых, именно через это соединение осуществляется окислительное расщепление высших жирных кислот; во-вторых, через ацетил-КоА атомы углерода жирных кислот могут быть использованы для пластических целей - для синтеза холестерола или полипреноидов; в третьих, через ацетил-КоА в гепатоцитах углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые тела - гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клетки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осуществляются метаболические превращения углеродных скелетов аминокислот и моносахаридов в жирные кислоты, используемые в дальнейшем для синтеза более сложных липидных молекул. Соединения других классов - аминокислоты и моносахариды - в ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших жирных кислот, так и для образования других мономерных единиц, необходимых для синтеза сложных липидов: глицерола, этаноламина, холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается тесно связанным с обменом соединений других классов, а метаболические пути обмена липидов различных классов являются частью общей метаболической сети, функционирующей в организме. 4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма Липиды выполняют множество функций в организме, одной из важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энергии человек получает за счет окислительного расщепления соединений липидной природы. Интенсивность и направленность различных превращений липидов должны соответствовать потребности организма в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными становятся как вопросы регуляции обмена липидов на уровне организма, так и проблема координации функционирования метаболических путей обмена липидов и метаболических путей обмена соединений других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и координирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изменяющимся условиям его существования. Так, в постабсорбционном периоде, когда поступление глюкозы и экзогенных липидов из кишечника во внутреннюю среду организма прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сосредоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице- ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые поступают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных органов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам энергии. Этот процесс мобилизация резервных триглицеридов или ли- полиз стимулируется рядом гормонов, к числу которых относятся ад- реналин, норадреналин, глюкагон, b-липотропный гормон гипофиза, соматотропин, АКТГ, МСГ, кортизол, тироксин, тестостерон. Многие из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной липазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протекания большинства липолитических процессов необходимо присутствие кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а действуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов. Важнейшая роль в мобилизации резервных липидов в организме человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ), который выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатической нервной системы. Вторым источником адреналина является мозговое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жировую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещества надпочечников играет важную роль в мобилизации триглицеридов жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм активации липолиза при воздействии на липоциты адреналина представлен на схеме: РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА | | | | | Аденилатциклаза Адреналин --- --- --- ---|---> ||---- АТФ |А| ---------> |А||---> ||| --- ---|---> ||-->Ф-Ф --- -----------> цАМФ ------> Активация Гормон-рецеп-| протеин- -- торный комплекс| киназы | | | | | | Фосфорилирование | | М | и активация три- <-- | Е | ацилглицероллипазы | М | | | Б | | Нарастание | Р | | выхода про- <-------А------- Ускорение липолиза <-- дуктов липо- | Н | лиза в кровь | А | Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной поверхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с помощью специального механизма происходит активация расположенной на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны липоцита аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ (цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ активирует фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилглицероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной модификации фермента. Поскольку скорость липолиза лимитируется активностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к ускорению гидролиза резервных триглицеридов и увеличению выхода высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови. Гормоны глюкагон, b-липотропин, меланоцитстимулирующий гормон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме- ханизмом активации липолиза под действием адреналина. Интересно, что существуют видовые различия в эффективности функционирования этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона у человека крайне незначителен. Соматотропный гормон не оказывает прямого влияния на скорость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы за счет ускорения процесса транскрипции соответствующего гена. Увеличение содержания аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на жировую ткань таких гормонов как адреналин, b-липотропин и др. Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и кортизол, поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоцитах другого фермента - гормон-чувствительной липазы. Кортизол выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственного за синтез этого фермента. Повышение же содержания триацилглицероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выраженному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адреналина. Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен. Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на аденилатциклазу, в результате чего при воздействии на липоциты гормонов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в этих клетках. Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, является инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-видимому, за счет активации фосфодиэстеразы, переводящей цАМФ в обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфатазы, в результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувствительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением липолиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах с последующим торможением липолиза в клетках. В период абсорбции в клетках различных органов и тканей активно идет липогенез. Во внутреннюю среду организма из кишечника поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источниками ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот, так и источниками фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола. Триглицериды ХМ или ЛПОНП после их гидролиза липопротеидлипазой также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, поступающих в клетки и в дальнейшем используемыми в качестве субстратов для липогенеза. Гормоном, стимулирующим липогенез, является инсулин. Инсулин ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорилирование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках. Причем стимулируется как процесс аэробного окисления глюкозы до СО2 и Н2О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обеспечивающего клетки восстановительными эквивалентами в виде НАДФН+Н+. Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса, что приводит к увеличению образования ацетил-КоА - исходного субстрата для синтеза высших жирных кислот. Инсулин повышает активность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, катализирующего превращение ацетил-КоА в малонил-КоА, также необходимого для синтеза высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в клетке приводит также к увеличению в ней концентрации фосфотриоз - 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона, используемых для образования 3-фосфоглицерола. Таким образом, воздействие инсулина на клетки приводит к наработке в них исходных соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активирует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент, катализирующий перенос ацильного остатка с КоА на 3-фосфоглицерол - первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов. Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, ацетил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществляется путем координированного процесса ковалентной модификации этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ). В целом, воздействие инсулина на липоциты приводит, во-первых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энергетических резервов в организме в виде триацилглицеринов. 4.3.Интеграция и регуляция обмена глюкозы и высших жирных кислот на клеточном уровне Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энергетическим "топливом" для клеток являются высшие жирные кислоты, тогда как в период пищеварения, когда во внутреннюю среду организма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенке кишечника триглицериды, основным энергетическим топливом становится глюкоза; более того, поступающая в клетки глюкоза превращается в жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепатоцитов и липоцитов. При поступлении глюкозы в клетки она в цитозоле окисляется до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матриксе до ацетил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии в цитозоль. Поступивший в цитозоль цитрат, во-первых, служит источником ацетил-КоА и восстановительных эквивалентов для синтеза высших жирных кислот, а, во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-карбоксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также не- обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при избытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот. Малонил-КоА в свою очередь угнетает перенос высших жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий, ингибируя активность внешней ацетил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким образом окисление высших жирных кислот В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается окисление высших жирных кислот, стимулируется их синтез, а потребность клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы, чему способствует повышение концентрации ацетил-КоА и цитрата в матриксе митохондрий. Увеличение концентрации жирных кислот в клетке наряду с нарастанием концентрации в них триозофосфатав создает условия для синтеза резервных триглециридов. В этот процесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступающие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП. МАТРИКС МИТОХОНДРИЙ b-Окисление ----------------------- Ацетил-КоА высших жирных -------- ЩУК ^ кислот V ^ |<- СО2 ^ Цитрат | Пируват | | | ^ ----|------------------------|----------|---------------|-------- В Н|У Т Р Е Н Н Я Я М Е М|Б Р А Н А | М И Т О Х О Н|Д Р И И ----|------------------------|----------|---------------|-------- | V | | Ацил-карнитин Цитрат - - | - - - Пируват ^ | | ^ --> КоА --------> ЩУК | | Ацил-КоА:Кн- V Активация | трансфераза <-- Ацетил-КоА< --------- | | | Ингибирование | | | Ацил-КоА<-- | СО2 -->| | | | + | V | -- 3-ФГА Карнитин | | Ацетил-Коа-карбок- <-|- - | + | силаза | -- ФДА | | | | | ^ | V | V | | - - - - - Малонил-КоА ------- 3-фосфо-| | | глицерол| ----------------------------- V | | ----- Высшие жирные | | Тригли- <---- кислоты | | цериды ---------------------- | Глюкоза Ц И Т О З О Л Ь В постабсорбционном периоде, когда концентрация глюкозы в клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль уменьшается, в результате в цитозоле уменьшается концентрация ацетил-КоА и инактивируется ацетил-КоА-карбоксилаза. Снижается содержание малонил-КоА, что приводит как к прекращению синтеза высших жирных кислот, так и к снятию ингибирования ацил-КоА:карни- тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирных кислот в матрикс митохондрий, где они начинают окисляться. Таким образом, в условиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших жирных кислот и включается их b-окисление, которое и становится основным источником свободной энергии в клетках. 4.4.Патология липидного обмена Нарушения липидного обмена выявляются у людей с самыми различными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на первичные и вторичные. При первичных или наследственных нарушениях липидного обмена патологические состояния возникают как следствие гене- тического дефекта, сопровождающегося нарушением синтеза белковых молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов. Это может быть нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нарушение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза ферментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена. Вторичные нарушения липидного обмена развиваются или как следствие имеющегося заболевания, например, сахарный диабет, или как следствие воздействия факторов внешней среды, включая сюда и нарушение поведенческих реакций. Примерами могут служить нарушения обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродом или ожирение при систематическом переедании. 4.1. Первичные нарушения обмена липидов К наследственным заболеваниям, сопровождающимся нарушениями обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд других патологических состояний. 4.1.1. Наследственная гиперхиломикронемия При наследственной гиперхиломикронемии у больных нарушена функция фермента липопротеидлипазы в результате или нарушения образования самого фермента, или в результате нарушения синтеза апопротеина С-II, являющегося активатором липопротеидлипазы. В крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли- ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови даже натощак повышено содержание триглицеридов. У таких больных развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панкреатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные опухоли из подкожной жировой ткани. 4.1.2.Семейная гиперхолестеринемия При этом заболевании в организме нарушен синтез рецепторов для ЛПНП, в результате чего нарушена утилизация этих липопротеидов. В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестерола. Содержание холестерола в крови может в несколько раз превышать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба гена белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в клетках имеется половинное количество рецепторов для ЛПНП, если дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответствующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они обычно погибают от инфаркта миокарда. 4.1.3.Болезнь Нимана-Пика При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фермент лизосом - сфингомиелиназа или же его активность значительно снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются селезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна задержка умственно и физического развития, нарушения функций различных органов. Последствия - ранняя смерть. 4.1.4.Болезнь Тея-Сакса Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственного нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным заболеванием, в лизосомах отсутствует фермент N-ацетилгексозамини- даза, в результате чего нарушается расщеплением ганглиозидов. Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток мозга. Для таких больных также характерна задержка умственного и физического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфическим признаком этого заболевания является ранняя слепота. Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьирует. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней частотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000. 4.2.Вторичные нарушения обмена липидов Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся на жировой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни и атеросклерозе. 4.2.1. Жировая дистрофия печени Сущность этого патологического процесса состоит в том, что в гепатоцитах накапливаются липиды, причем преимущественно тригли- цериды. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до 50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные триглицеридами, в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди- нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные погибают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких суток - это так называя острая желтая дистрофия печени. Жировая дистрофия печени не является каким-либо специфическим процессом. Она развивается в ответ на острую или хроническую интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения. Так. жировая дистрофия печени наблюдается при отравлениях некоторыми химическими соединениями ( например, четыреххлористым углеродом ), при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тяжелом сахарном диабете, при туберкулезе и др. По-видимому, в развитии жировой инфильтрации печени может быть задействовано несколько факторов. Во-первых, она может быть результатом увеличения содержания свободных высших жирных кислот в плазме крови, обусловленного или чрезмерным уровнем мобилизации жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов ХМ и ЛПОНП внепеченочной лиопротеидлипазой. В результате возрас- тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками печени. Образующихся в печени ЛПОНП становится недостаточно для эвакуации синтезированных в гепатоцитах триглицеридов и они накапливаются в печени, вызывая ее жировое перерождение. Такова причина развития жировой дистрофии печени, например, при тяжелом сахарном диабете или при длительном потреблении пищи, содержащей избыточное количество жира. Во-вторых, жировая дистрофия печени может быть обусловлена нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов, обеспечивающих в норме эвакуацию триглицеридов из печени. В свою очередь, нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть вызвано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирования липопротеидов; б) недостаточным поступлением или снижением синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных частиц, в) нарушением формирования липопротеидов из апобелков и фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции. Жировая дистрофия печени, наблюдающаяся при голодании, при недостатке в пище незаменимых аминокислот, наконец, при алкоголизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов. Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствительны к воздействию токсических соединений, нежели синтез высших жирных кислот и триглицеридов, поэтому при воздействии ряда токсических агентов ( четыреххлористый углерод, хлороформ, свинец, мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепатоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение печени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается процесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингибирует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови. Жировое перерождение печени может стимулироваться при активации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов, при недостатке некоторых витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота), а также при недостатке в пище холина или метионина. Нарушение синтеза апо-белков может быть по крайней мере облегчено дачей больному полноценного белкового питания, обеспечивающего его организм всеми необходимыми для синтеза апо-белков аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составляет фосфатидилхолин, дача пострадавшему холина будет способство- вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в организм больного аминокислоты метионина, служащего источником метильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же время дача больному лекарственных препаратов, являющихся акцепторами метильных групп, таких как витамин В5 или препаратов гуанидинового ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез фосфатидилхолина. Соединения типа холина или метионина получили название липотропных веществ, а соединения типа никотиновой кислоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ. Определенный вклад в жировую инфильтрацию печени может вносить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепатоцитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдаться при дефиците источника метильных групп для его синтеза, а им, как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача метионина будет способствовать увеличению содержания карнитина в клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках. 4.2.2.Нарушение обмена липидов при ожирении Избыточное накопление липидов в организме получило название ожирение. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда масса тела обследуемого превышает оптимальную на 20%. Расчет оптимальной массы тела можно произвести по простейшей формуле: m = ( Рост в см - 100) кг Многочисленные более сложные формулы для расчета не вносят существенных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не превышают 3-5%. По данным американских страховых компаний оптимальная масса для человека , рост которого 170 см, составляет при худощавом телосложении 68 кг, а при крепком - 73 кг. Подсчитано, что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на 3 месяца. Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с накоплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндокринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции ( при переедании). Различают два типа ожирения, гиперцеллюлярный и гипертрофический. При гиперцеллюлярном ожирении в организме увеличивается количество адипоцитов: если в норме их число составляет величину порядка 26х109 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожирения их число может быть больше в 2-3 раза. В таком случае даже при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ребенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность развития этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожирение есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре- бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, существующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы). При гипертрофическом ожирении количество адипоцитов в организме остается нормальным, но увеличивается содержание триглице- ридов в каждом отдельном адипоците. В норме в адипоците содержится до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрастать в 2 - 3 раза. Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожирении увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглицеридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатратами; без этого превышения не реализуется никакая наследственная предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном количестве липоцитов в организме потенциальная возможность для развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая резервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллюлярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохраняется высокая степень предрасположенности к повторному нарастанию массы резервного жира. В метаболизме адипоцитов больных ожирением возникают определенные изменения; в частности установлено, что: а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутриклеточную глюкозу ; б) в адипоцитах ускоряются процессы синтеза высших жирных кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза; в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических ферментов, в связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена резервных триглицеридов; г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что является следствием снижения числа рецепторов для инсулина на наружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов; д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующему действию катехоламинов. Для больных ожирением характерна гиперлипидемия, особенно выраженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержание ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и триглицеридов и холестерола, что способствует раннему развитию атероск- лероза. Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения числа инсулиновых рецепторов на поверхности этих клеток. После приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в адипоциты, в результате чего ее концентрация в крови повышена длительное время после приема пищи. В ответ на повышение концентрации глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает эффекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и глюкозы, и инсулина, что создает "благоприятные" условия для раз- вития сахарного диабета. Практически у всех больных с II и в особенности с III степенью ожирения регистрируется нарушение толерантности к глюкозе. У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормозит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жира в жировых депо; у них наблюдаются также расстройства водно-со- левого обмена с нарушением функций почек и др. При проведении профилактической работы среди населения мало рекомендовать людям увеличение физической нагрузки типа "нужно больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества пищи. Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансированности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому на- селение нужно научить хотя бы ориентировочно рассчитывать кало- рийность рациона и величину энергозатрат. Без этого все разговоры о профилактике распространения ожирения на популяционном уровне останутся лишь благими пожеланиями. О Б М Е Н Л И П И Д О В д.м.н. Е.И.Кононов Лекция 5 Патология обмена липидов ( продолжение ) 5.1.Желчно-каменная болезнь Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространенное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно связано с появлением в желче-выводящих путей твердых конкрементов или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения оттока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного процесса в желче-выводящих путях. Обычно в желчных камнях основная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при химическом анализе в них может быть обнаружено множество различных соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холестериновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания. Избыток холестерола выделяется из организма в основном с желчью. Холестерол плохо растворим в воде, в связи с чем он в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ), именно они обеспечивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холестерол, по-видимому, секретируется гепатоцитами уже в мицеллярной форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и в первичной желчи. Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части воды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по- этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концентрации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот. Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчивой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшим происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней. В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нарушении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь, или же с снижением объема синтеза желчных кислот. Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от слова litos - камень ). Литогенность желчи может быть оценена с помощью различных методов исследования. При использовании биохимических методов исследования в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидилхолина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко- эффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холестерола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэффициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее 10, желчь считается литогенной. Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина. Одним из методов такой оценки является графический способ анализа результатов исследования с использованием треугольной системы координат ( так называемый "треугольник Myant"). Химические методы исследования занимают сравнительно много времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно , например, во время операции, то можно воспользоваться методом поляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицеллярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокристаллической ( неустойчивой ) форме, или в твердокристалличесской форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной. До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в течении года может привести к растворению холестеринового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности. 5.2.Атеросклероз Наиболее распространенным нарушением липидного обмена является атеросклероз. Это патологическое состояние связано с нарушениями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вызываемыми избыточным накоплением в них холестерола. Проявлениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишемическая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда ), инсульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклероза можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х годов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в большинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое поражение сосудов. Механизм развития атеросклеротических процессов в сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, однако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии. Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности аорты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессировать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови. Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение липопротеидов, преимущественно ЛПОНП и ЛПНП в интиме артерий с последующим увеличением количества волокнистых структур межклеточного матрикса и пролиферацией клеточных элементов. В интиме возрастает количество макрофагов, которые начинают усиленно поглощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку сосудов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их ли- зосомы и там утилизируются. Но в макрофагах нет ферментных механизмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, придавая цитозолю клеток ячеистый вид - формируются так называемые "пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является характерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, которые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму артерий, хотя с этим положением согласны не все исследователи. Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный материал. Вокруг него происходит образование соединительнотканной фиброзной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавшего в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка - характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосудов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику, бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того, изменяется моторика атеросклеротически измененных сосудов - они приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их месте образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого русла с нарушенной гемодинамикой создаются условия для образования тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр. Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса играют роль нарушения эндотелиального слоя в крупных сосудах, в особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию потока жидкости, а в месте с ним и потока липопротеидов, через стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в частности холестеринового обмена отводится ведущая роль в развитии атеросклероза. В первую очередь развитию атеросклероза способствует гиперхолестеринемия.Так, по данным американских ученых у людей с содержанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишемическая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развивается в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), а частота инфарктов миокарда удваи- вается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холестерола в плазме крови в популяции на 15% смертность от ишемической болезни сердца уменьшается на 30-40%. В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холестерола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верхней границей нормы принято считать величину до 6,50 мМ/л (250 мг/дл). По данным американского Национального института здоровья желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл), а у лиц старше 30 лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл). Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагоприятными последствиями сопровождается и гипертриглицеридемия, в особенности в сочетании с гиперхолестеринемией. В результате многочисленных исследований, проведенных в последние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность механизма развития патологического процесса при атеросклерозе, в частности, более детально оценить роль нарушений обмена транспортных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в переносе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и различными органами и тканями с другой. Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в печени, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах. Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является кишечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике. ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть ЛППП и ЛПНП с помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются печенью, а содержащийся в них холестерол поступает в катаболический пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецепторного захвата поглощается клетками периферических органов и тканей и используется в них главным образом для построения клеточных мембран ( в ряде желез внутренней секреции холестерол используется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холестерол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и откладывается в виде вакуолей в цитозоле. В печени с использованием холестерола анаболического пула образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло, где к ним присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а также образовавшиеся в русле крови из ремнантов хиломикрон. Эти ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них холестерол с последующим переводом его в эфирносвязанную форму, накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом ЛПВП с помощью В,Е-рецепторов гепатоцитов поглощаются клетками печени и их холестерол также включаются в катаболический пул холестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в дальнейшем или используется для образования новых липопротеидных частиц, или секретируется в просвет кишечника. Холестерол катаболического пула используется в гепатоцитах для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоцитами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кислотами в кишечник. В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транспортируемый из печени или кишечника в клетки периферических органов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП, и холестерол, транспортируемый ЛПВП из клеток периферических органов и тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в клетках стенок сосудов, будет определяться сбалансированностью этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержанием холестерола в ЛПВП будет свидетельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива- ется холестерол и возникает угроза развития атеросклеротического процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный показатель - холестериновый коэффициент атерогенности, характеризующий соотношение этих потоков. Этот коэффициент рассчитывается по формуле: Общий ХС плазмы - ХС ЛПВП Х.К.А.= --------------------------- , ХС ЛПВП в которой числитель представляет собой не что иное, как содержание холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП. Значение этого коэффи- циента в норме не должно превышать 3,0-3,5. Если же его значение выше 3,5, человеку угрожает развитие атеросклероза. Общая схема транспорта холестерола в организме ГЕПАТОЦИТЫ | | | |КЛЕТКИ ОРГА- (ПЕЧЕНЬ) | | РУСЛО КРОВИ | |НОВ и ТКАНЕЙ | | | | Анаболиче- | | | | ский пул --- ХС | | ХС ХС ХС ---В-реце- ХС,ТГ,ФЛ и -->ЛПОНП----->ЛПОНП-->ЛППП-->ЛПНП--->ЛПНП|пторный -- апобелков--- | | | | ---захват | | ---------- | | |М| | | |В,Е-рецеп- | | |е| V -------|торный за-<------------------ |м| Расщепление | | | хват--- |б| ЛПНП в ли- | | -------- | (ХС-17%) |р| зосомах | ----------- --> ЛПВП3 -------- |а| | | | | | |н| V | | | | Избыточ-|а| ХС | | | | ный мем-| | | | | | |<--------|ХС| <------- | В,Е-рецепто- (ХС-23%) | бранный |мембран | ------- рный захват<------ЛПВП2<-- ХС | | V | | | | | Избыток V | | | | в виде ЭХС Катаболический | | | | в вакуоли пул ХС | | | | | V | | Превращение в жел- | | Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП обчные кислоты и вы- | | разуется в кишечнике; часть ЛПВП может поведение с желчью | | глощаться клетками кишечника и выводится в | | его просвет Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие. Существенное значение для развития атеросклеротического процесса имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер- жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании холестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть существенно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ), для женщин - щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ), риск развития сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким. Способность ЛПВП акцептировать холестерол из мембран клеток периферических тканей в значительной мере зависит от соотношения содержания в наружном слое липопротеидных частиц фосфолипидов и холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 - 1,4. Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептирующей способности ЛПВП по отношению к мембранному холестеролу. В таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возникает риск развития атеросклероза. Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм захвата липопротеидов клетками периферических органов и тканей. Установлено, что в наружных мембранах ряда клеток имеются не только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецепторы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически модифицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно богаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено функциональной ролью этого типа клеток - удалять из внутренней среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембранах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико- заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так называемых "ацетилированных " ЛПНП и др. Естественно, что при гиперлипидемиях продолжительность циркуляции липопротеидных частиц в русле крови увеличивается, тем самым увеличивается возможность их химической модификации, например, за счет перекисного окисления липидов или образования иммунных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофагами с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению их проникновения в межклеточное вещество стенок сосудов, где они взаимодействуют с гликозаминогликанами, что сопровождается модификацией их химической структуры с последующим усилением их захвата макрофагами. Углубление наших представлений о патогенетических механизмах развития атеросклероза позволяют вырабатывать более оптимальную стратегию профилактики и лечения атеросклероза. В отношении коррекции липидного обмена при профилактике атеросклероза усилия должны быть направлены в первую очередь на предотвращение развития гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и на повышение уровня ЛПВП в плазме крови. В этом плане оптимальным рационом должен считаться рацион, содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1 куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна содержать больше растительных продуктов, так как известно, что клетчатка задерживает всасывание холестерола. В пище должно быть больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислотами, поскольку последние способствуют снижению содержания холестерола в крови. Количество твердых жиров животного происхождения, равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы, должно быть снижено, так как эти компоненты пищи способствуют развитию гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Известно также, что жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью, содержащиеся в теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благоприятный эффект, тормозя развитие атеросклероза. Важное место в профилактике развития атеросклероза принадлежит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка способствует уменьшению содержания липидов в плазме крови, она способствует повышению содержания ЛПВП в крови, тем самым способствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток периферических тканей. Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения должна быть направлена на уменьшение поступления холестерола в организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+ ЛПНП, на повышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выведения холестерола из организма. Снижение поступления холестерола в организм извне может быть достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего меньше холестерола и больше клетчатки. С этой целью могут быть использованы лекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего всасывание холестерола в кишечнике. В тяжелых случаях может быть использована операция илео-цекального шунтирования, в результате которой снижается всасывание как экзогенного холестерола, так и холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью, значительная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию. Дача препаратов, содержащих ионообменные смолы, способные связывать желчные кислоты, приводит к увеличению потери желчных кислот с калом, что активирует их синтез в печени, способствуя тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соединения и уменьшению его общего содержания в организме ( препараты типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекального шунтирования также приводит к увеличению выведения желчных кислот с каловыми массами. Снижение содержания холестерола в плазме крови может быть достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез холестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастатина или правастатина ). Эти препараты, кроме того, стимулируют синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкое применение при лечении семейной гиперхолестеринемии. При лечение атеросклероза используются также производные фиброевой кислоты типа клофибрата или фенофибрата. Их действие основано на торможение синтеза триглицеридов в гепатоцитах, что приводит к уменьшению образования в печени ЛПОНП и уменьшению поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь. При сильно выраженной гиперхолестеринемии возможно также проведение искусственного освобождение плазмы крови больного от ЛПНП. Для этого с помощью плазмофереза получают плазму крови больного, затем с помощью аффинной хроматографии ее очищают от ЛПНП и потом переливают ее обратно больному. Еще одним перспективным направлением считается разработка методов введения искусственных ЛПВП в кровь больному с тем, чтобы увеличить вынос холес- терола из клеток периферических тканей, в том числе и из клеток стенок сосудов, в печень. 5.3. Дислипопротеидемии Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены путем определения различных показателей содержания липидов в плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отклонения показателей липидного состава плазмы крови получили название дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть классифицированы следующим образом: I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А- содержащих липопротеидов: 1. Гипер-a-липопротеидемия. 2. Гипо-a-липопротеидемия. 3. Ан-a-липопротеидемия. II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-В- содержащих липопротеидов: 1. Гипер-b-липопротеидемия. 2. Гипо-b-липопротеидемия. 3. Ан-b-липопротеидемия. Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее распространены гипер-b-липопротеидемии, среди которых выделяют 5 основных вариантов или типов. Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким содержанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержание триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение активности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недостаток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последствия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты. Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами: IIа. С повышением содержания ЛПНП. IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП. Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови холестерола, а для второго - повышенное содержание холестерола и триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов. Последствия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны также ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием липидов. Тип III. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накапливаются b-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превращение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглицеридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением захвата b-ЛПОНП с помощью В,Е-рецепторов. Последствия: высокая степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных характерны плоские ксантомы в складках ладоней. Тип IV. Гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содержание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержание триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пределах нормы. Причины развития этого патологического состояния окончательно не выяснены. Последствия: атеросклероз развивается медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и поражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожирением. Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено содержание триглицеридов и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатоспленомегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного атеросклероза не наблюдается. Перечислить этапы обмена липидов в организме. Расщепление липидов и их биологическая роль. Пути использования холестерола в организме. Повышение липидов и их производных в крови. Желчные кислоты во внешнем обмене липидов. Амфифильные липиды на границе вода воздух. Ферменты участвующие в гидролизе липидов. Физические свойства глицерофосфолипидов. Механизм развития транспорта липидов. Регуляция обмена триацилглицеринов. Обмен липидов в организме реферат. Реферат на тему липиды и их обмен. Фосфолипиды синтез и расщепелние. Аминокислоты расщепляющие липиды. Нарущение обмена сфинголипиды. |
|